昼夜节律在肿瘤治疗中应用有超过20年的历史。近年来，昼夜节律在肿瘤免疫治疗中的生物学意义日益受到关注。 研究表明，机体固有的昼夜节律可调控免疫细胞的分布、迁移及其效应功能，使免疫应答呈现出明显的昼夜波动。这种时间维度上的免疫可塑性提示，给药时间（time of day，ToD）可能成为影响免疫治疗疗效的关键变量。 在此基础上，多项回顾性研究发现，在一天中较早时段输注免疫检查点抑制剂（ICIs）与患者预后的改善相关。然而，由于存在基线特征不均衡、程序性死亡配体 -1（PD-L1）表达状态差异以及药物剂量强度等潜在混杂因素，需要对时辰医学与免疫治疗的基础理论和临床研究上予以深入探索。
考虑到目前证据少，高级别证据更少，临床应用还是要慎重。临床推广应用前应该有深入的基础和临床研究。不过，患者和家属的考虑就有点不同，他们觉得这么容易就获得更好的效果，即使最终证实时辰治疗并无助益，至少也无害，而治疗当日能够早到早完成治疗，对于患者和陪伴的家人也更为方便。
从肿瘤的基础理论而言，考虑人体的可塑性很强，而肿瘤细胞的最大特点就在于其遗传的不稳定性。人体内环境可以在各种时辰进行调整以适应各种应激，认为肿瘤细胞就非常倚重所谓的时辰节律而难以调整，可能会失望的。
以上是我在2024年3月看到患者家属推给我的有免疫治疗时辰关系的Meta分析文章时的考虑。因为我在20年前就关注过某个学者做的鼻咽癌和乳腺癌时辰化疗的有关研究，觉得并无进步。但心想，在免疫治疗时代，时辰医学可能会有不同机遇吧。
2025年6月ASCO会议上湖南省肿瘤医院肿瘤内科张永昌教授发表了一项随机对照III期临床研究旨在评估应用免疫检查点抑制剂的时间与疗效的相关性。结论很震憾，从2022年9月至2024年5月，共计210例晚期患者随机分为“下午3点前给药组”和“下午3点后给药组”。全组中位随访时间18.9个月。下午3点前给药组和下午3点后给药组的患者，中位PFS分别为13.2个月和6.5个月，HR=0.43，P＜0.001。下午3点前给药组和下午3点后给药组的中位OS分别为未达到和17.8个月，HR=0.43，P=0.0003，ORR分别为75.2%和56.2%。无论患者年龄、性别、PS评分、肿瘤分期、PD-L1表达水平及免疫检查点抑制剂类型，PFS、OS、ORR在下午3点前给药组提高更为明显。
2026年2月2日，湖南省肿瘤医院张永昌教授与杨农教授、中国香港中文大学莫树锦教授、巴黎 - 萨克雷大学 Francis Lévi 教授及日内瓦大学 Christoph Scheiermann 教授作为共同通讯作者，在 Nature Medicine 在线发表了题为《Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized phase 3 trial》的Ⅲ期随机对照试验 LungTIME-C01关键数据的文章。
在Nature正刊上发表科学论文是很重要的成就，我们也会认为Ⅲ期随机对照试验是高级别的证据，又有重要学者参加。医生和患者都是倍受鼓舞！毕竟，“用目前常规的治疗药物，只是采用不同时间点治疗，就能获得不知道要多少个新药的使用才能达到的高度”，这谁不想啊！
然而，该研究上线后就收到不少质疑。2026年6月24日，Nature Medicine将该文撤稿（网址：https://www.nature.com/articles/s41591-025-04181-w）。阅读撤稿信息的相关文章（https://www.science.org/content/ ... orks-better-morning），才发现可能有一些问题还是很影响论文的科学性。主要是研究方案实施问题，如“evidence that most patients had been randomized on the day of treatment”（多数的患者在治疗当时随机入组）。这种情况让编辑和学者不解，因为这种现象应该极为罕见。
从目前来看，虽然有时辰医学的临床研究在进行中，但在没有可靠的高级别证据报告之前，对于时辰医学的临床应用应该慎重。 LungTIME-C01：晚期非小细胞肺癌免疫治疗给药时间：下午3点以前 VS 3点以后 ETOP-Roche i-TIMES：晚期非小细胞肺癌免疫治疗给药时间：中午12以前 VS 12点以后（IPD Meta分析） 如果III期随机对照的文章并不可靠，那么小样本的研究呢？ 参考文献
Huang, Z., Zeng, L., Ruan, Z. et al. Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04181-w
