ESMO：免疫治疗相关不良反应的治疗和随访（2022版）

以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗为肿瘤治疗领域带来了巨大的成功。随着免疫治疗应用患者人群的迅速扩充，免疫相关不良事件也得到了越来越普遍的报道，免疫治疗毒性的管理也愈发成为肿瘤临床诊治的重点问题。时隔5年后，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布了第2版免疫治疗毒性管理指南，对现有证据进行了梳理和更新。

1概览

近年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）为代表的免疫治疗在包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌等多个瘤种中取得了成功。众多适应证的获批使得接受免疫治疗的患者群体在不断扩充。但与此同时，无论在临床试验还是真实世界中，免疫治疗相关毒性均被广泛报道。如何识别、诊断和管理免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs），尤其是致命性免疫治疗毒性，已然引起临床专家的重视。近日，Annals of Oncology在线发表了2022版欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology，ESMO）临床实践指南：免疫相关不良事件的诊断、治疗和管理[1]（以下简称2022版指南）。2022版指南对比2017版指南提供了诸多内容上的补充，但仍存在部分局限之处[2]。因此，笔者着重阐述2022版指南更新的要点和不足，并尽可能展现指南更新反映出其理念的革新，希冀本文能够促进广大肿瘤科医生对免疫相关毒性管理的理解和交流。

2总体原则

2022版指南对irAEs管理的一般流程、免疫抑制剂药物种类和恢复ICI治疗或再挑战的策略给予了总结性的陈述。这一部分强调在对irAE管理前首先应明确个体化治疗目标（例如确立一个维持抗肿瘤疗效与生活质量的平衡状态，而非仅考虑不良反应的缓解）。相较2017版指南，2022版指南加强了对免疫抑制（如类固醇制剂、细胞因子拮抗剂等）风险的审查。笔者认为，随着临床医生对irAEs认识的深入，绝大多数irAEs可以得到良好的控制。但免疫抑制治疗本身的不良反应也不容忽视（例如激素带来的机会性感染、骨质疏松等），如管理不当则可成为限制患者有质量生存的不利因素。由此可见，irAEs的药物治疗策略并非一成不变，各种治疗的优劣和使用时机可能因时而异、因人而异。2022版指南还首次提及了发生3级或4级irAEs后再挑战ICI的可能情形。以上几种临床问题的解决均依赖多学科讨论作为支持，强调个体化方案的制订，这是2022版指南反映的重要精神之一。

3免疫相关皮肤毒性

免疫相关皮肤毒性是最常见的irAEs，但很少为严重事件，也一般不会影响治疗的持续性。2022版指南未对类固醇激素和免疫抑制治疗的用法用量进行更新，但强调了在ICI使用前即对患者的皮肤和黏膜进行全面评估检查的必要性。笔者认为这是由于皮肤irAEs的高发生率所致。但遗憾的是，2022版指南未能详细说明评估的具体模式，以及如何判断皮肤改变与irAEs的关联性。2022版指南还强调了鉴别诊断的重要性，尤其是对DRESS综合征、Lyell综合征和Stevens-Johnson综合征等严重情形的识别，并推荐予以专科处置。

4免疫相关内分泌毒性

免疫相关内分泌毒性也是较为常见的irAEs，但内分泌irAEs往往预示着腺体功能的不可逆损害，因此发生内分泌irAEs的患者时常需要终身接受激素替代治疗。2022版指南针对不同甲状腺疾病阐述了相应的监测与处理流程，包括Graves病的抗甲状腺毒症治疗和炎症性疼痛的管理；还根据不同免疫治疗类型[例如靶向程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）]给予了不同的甲状腺功能监测流程，并针对不同检测结果提供了详实的处理建议，这对临床实践工作具有很强的指导意义。值得注意的是，2022版指南推荐仅在发生≥3级甲状腺irAEs时才考虑中断ICI治疗，这与其他irAEs的处理原则有所不同。针对免疫性垂体炎和肾上腺皮质功能不全两种irAEs，2022版指南与2017版指南的推荐建议大致相同。关于免疫相关糖尿病合并酮症酸中毒这一表现，2022版指南不推荐高剂量糖皮质激素，而建议采取包括静脉注射胰岛素、矫正液体流失、监测电解质等常规内科治疗手段。笔者认为，免疫相关内分泌毒性的治疗方法相对成熟和固定，且irAEs的存在几乎不会影响继续使用ICI。肿瘤科医生应充分与内分泌科医生协商合作，以更好地改善发生内分泌irAEs患者的生活质量。

5免疫相关肝毒性

免疫相关肝毒性在临床上亦较为常见，轻重程度不一。2022版指南在肝功能规律监测和不良反应管理流程方面无明显改动，但详细阐述了排查其他导致肝损伤或肝炎的继发性因素的措施，以及介绍了免疫性肝炎的典型病理特征。针对激素无应答型重症免疫相关肝损伤，2022版指南推荐了附加免疫抑制治疗措施，例如吗替麦考酚酯、托珠单抗、他克莫司、硫唑嘌呤、环孢素或抗胸腺球蛋白。笔者认为，由于肝功能异常的诱发因素众多，在临床实践中可能经常面临掺杂药物性肝损伤、肿瘤进展、胆道梗阻等多种因素，而针对不同情况的治疗措施可能截然不同，因此鉴别诊断意义重大。然而遗憾的是，2022版指南未能结合实验室检查，详细说明鉴别诊断的具体流程。令人鼓舞的是，2022版指南首次描述了两种罕见irAEs的管理要点：免疫相关胆管炎和免疫相关胰腺炎，强调了继发因素筛查的必要性，推荐免疫性胆管炎患者接受熊去氧胆酸和激素治疗。显然，这两种罕见irAEs的最佳管理途径尚不明确，未来有待进一步探索。

6免疫相关胃肠道毒性

免疫相关胃肠道毒性也是十分常见的irAEs，其发生时间可在ICI开始后数周至数月。2022版指南对分级为1～4级的免疫相关小肠结肠炎均给予了详细的管理建议。同时，接受ICI治疗的患者在出现1级以上腹泻时，指南均推荐进行肠镜检查和活检。考虑到显微镜下结肠炎（包括淋巴细胞型和胶原型两种情形）仅能通过病理检查加以识别和区分，笔者认为肠黏膜活检应当更加积极，其意义在肠镜表现正常时更具价值。由于ICI重启后，免疫性小肠结肠炎再发的风险较高，2022版指南更鼓励恢复ICI治疗应结合患者潜在风险-收益比，在多学科团队参与的基础上进行讨论，为患者提供个性化的治疗建议。ICI联用免疫抑制剂（如托珠单抗或英夫利西单抗）具有预防消化道irAEs发生的理论基础，但其临床应用价值，特别是考虑到随之带来的机会性感染的风险，还有待前瞻性研究更加细致的评估。

7免疫相关肺毒性

免疫相关肺毒性的总体发生率较低，但重症患者比例高，部分可危及生命。2022版指南推荐对所有免疫治疗后发生呼吸困难的患者均详细检查，尤其推荐计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查，以排除感染、肿瘤进展、肺栓塞、心脏事件和胸膜病变等其他情况。在符合指征的情况下，2022版指南也推荐积极进行支气管镜和肺泡灌洗液检查以排除其他可能存在的肺损伤因素。2022版指南未否定既往存在基础肺病（例如慢性阻塞性肺疾病、间质性肺炎）的患者使用ICI治疗的可能，而是推荐医生在开始ICI之前充分评估患者的肺功能，并与呼吸科专家共同讨论使用ICI治疗的必要。总体而言，笔者认为免疫相关肺毒性的病理和病生理机制较为复杂，临床管理的难度较高。遗憾的是，目前尚未有可靠的手段能对此类严重irAEs进行有效的预测和预防。相信对该类疾病致病机制的进一步深入探究是改善现有管理策略的前提。

8免疫相关风湿毒性

免疫相关风湿性疾病是一组相对少见的irAEs。2022版指南首次对各类风湿性irAEs的管理进行了详细的指导，包括关节滑液分析、红细胞沉降率、C反应蛋白、类风湿因子、抗核抗体谱、关节超声、肌酸激酶在内的风湿免疫科检查被推荐用于此类疾病的诊断。2022版指南还推荐应用肌炎相关自身抗体、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和肌电图及肌组织活检对有肌炎表现的患者进行额外检查。总体而言，免疫相关风湿性疾病的管理更加参照风湿疾病的治疗模式，例如对于激素无效的免疫性关节炎，可以给予改善病情的抗风湿药物（disease modifying antirheumatic drug，DMARD）治疗。笔者总结认为，免疫相关风湿毒性的管理专业性强，肿瘤科医生应加强与风湿科医生的沟通与协作。2022版指南进一步说明了患有活动性自身免疫病的患者，尽管在ICI治疗后原有疾病加重及严重irAEs发生的风险较高，但考虑到潜在抗肿瘤获益，ICI治疗并非绝对禁忌。包括抗核抗体、HLA分型在内的因素可能与irAEs发生相关，但综合现有的证据，2022版指南仍认为其预测价值有限，不推荐对所有接受ICI的人群进行大规模遗传及自身抗体筛查。这充分体现2022版指南更加重视决策的整合，推荐毒性管理的个体化而非程式化。

9免疫相关心脏毒性

免疫相关心脏不良事件的发生率较低，但表现形式多样，总体致死率高，包括心肌炎、心包炎、传导功能异常、心肌病及非炎症性心室功能损害等。相较2017版指南，2022版指南优化了心脏毒性的管理策略，包括详尽阐述了临床诊断和实验室/影像学检查流程。2022版指南介绍了几种专科检查工具在诊断上的优势，包括具有炎症序列（T2STIR、T1、LGE）的心脏核磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）和68Ga-DOTATOC PET-CT检查。指南还规范了免疫性心肌炎和免疫性心包炎的管理策略。笔者总结认为，本次关于心脏毒性的更新具有良好的指导意义，在临床实践中可实施性强，但缺陷是对于复杂性/难治性心脏毒性的管理，目前仍缺乏高质量证据推荐。此外，免疫相关心脏毒性作为一种严重irAEs，预防较治疗更有价值。尽管已有多种危险因素被发现与心脏irAEs相关，但有效的预防措施仍然缺乏，这是此类重症irAEs未来亟需探索的方向。

10其他少见免疫相关不良事件

其他irAEs包括但不限于神经毒性、眼毒性、肾毒性、血液学毒性。2022版指南推荐在发生罕见器官或系统的irAEs时应积极考虑转诊专科医生。当疑似出现肾功能不全时，应积极进行包括肾穿刺活检、肾脏超声在内的专科检查以排除其他继发性肾病因素。免疫相关血液学毒性较为少见，但严重者亦可致死。2022版指南推荐免疫相关血小板减少症患者可参照化疗引起骨髓抑制的情况应用促血小板生成治疗。笔者认为，肿瘤科医生应当重视对少见不良反应的识别。根据2022版指南的报道，有相当一部分血液系统、肾脏和神经系统irAEs可以发展为永久性器官功能损毁。因此，早期识别、早期多学科会诊和积极应用可能有效的治疗是目前管理罕见irAEs的正确策略。

11总结与展望

随着循证证据的不断积累，肿瘤科医生对irAEs的管理和诊治水平不断增强。2022年，ESMO以第2版指南的形式对这些不良反应的流行病学特点、机制、诊断和治疗要点进行了更新，这对临床实践的优化产生了深远影响。表1和表2分别概括了两版指南对各个器官系统irAEs管理上的相同与差异之处。笔者认为，2022版指南更加重视个体化诊治和多学科协同参与的理念，并且进一步细化了每一种irAEs的分层，也强调了鉴别诊断或排他性诊断的重要性。针对罕见irAEs，难治性irAEs以及irAEs发生后再挑战等临床问题，2022版指南予以了更多篇幅介绍，但仍存在证据不足的问题。越来越多的研究关注了特殊人群，例如合并乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）HBV或人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、患有自身免疫病、合并间质性肺炎等使用ICI的安全性问题[3-4]。总的来说，绝大多数特殊人群使用免疫治疗是安全的，但在临床实践中，具体情况应具体分析。随着对irAEs管理策略的不断完善，未来的研究倾向将从事后干预向事前预防过渡。然而就目前所知，irAEs的发生有赖多种因素参与，尚未有良好的模型可以完美地整合多种因素从而精准预测irAEs，尤其是重症irAEs的发生。希望未来随着更多临床和转化研究成果的问世，这些问题可以得到更好的解决。

注：ESMO为欧洲肿瘤内科学会；irAE为免疫相关不良事件；TSH为甲状腺激素；FT4为游离甲状腺素；MRI为磁共振成像；ALT为谷丙转氨酶；AST为谷草转氨酶；ICI为免疫检查点抑制剂；CRP为C反应蛋白；ESR为红细胞沉降率；TNF为肿瘤坏死因子；CT为计算机断层扫描；ADL为日常生活活动能力；NSAIDs为非甾体抗炎药。

注：ESMO为欧洲肿瘤内科学会；irAE为免疫相关不良事件；ICI为免疫检查点抑制剂；PET为正电子发射体层摄影；CT为计算机断层扫描。

参考文献

• Haanen J, Obeid M, Spain L, Carbonnel F, Wang Y, Robert C, Lyon AR, Wick W, Kostine M, Peters S, Jordan K, Larkin J; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Dec;33(12):1217-1238. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.001. Epub 2022 Oct 18. PMID: 36270461.
• HAANEN J B A G, CARBONNEL F, ROBERT C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2017, 28(suppl_4):iv119-iv142.
• SULLIVAN R J, WEBER J S. Immune-related toxicities of checkpoint inhibitors: mechanisms and mitigation strategies[J]. Nat Rev Drug Discov, 2022, 21(7):495-508.
• DOUGAN M, LUOMA A M, DOUGAN S K, et al. Understanding and treating the inflammatory adverse events of cancer immunotherapy[J]. Cell, 2021, 184(6):1575-1588.