肿瘤单克隆起源 or 多克隆起源?Tumors in tumor——多克隆起源视角

编译：广东省肺癌研究所 林一多





数十年来，肿瘤起源于一个祖细胞的观点（单克隆起源，Nowell法则）已深入人心。但与此同时，基因组数据也表明，如果肿瘤细胞是多种来源的，那么其多样性可能会增加10倍。 中山大学文海军、兰平及吴仲义共同通讯在NationalScience Review（IF=20.6）发表题为“Verylarge hidden genetic diversity in one single tumor-Evidence fortumors-in-tumor”的研究，该研究提出了一个进化假说，即一个肿瘤可能包含多个独立起源的细胞克隆，但只有一个大到足以被检测到。



Nowell法则





一些不占据主要优势的克隆常常难以识别，所以需要进行高密度的肿瘤采样。研究人员通过对2位患者的结肠癌肿瘤样本进行高密度采样（“蜂窝状打孔”），先将肿瘤样本切成0.3mm薄片，再通过微打孔，使每个样品柱达3000个细胞。三维重建示其空间分布均匀。





图A-F展示了不同起源的肿瘤间竞争的状态，不同的颜色代表着不同起源的肿瘤。图G展示了优势克隆的状态，随着时间的推移，在快速增长之后，其优势逐渐减弱，越来越接近中性克隆体。图H展示了在A-F阶段之前，各克隆之间虽然接近但并没被接触、包围时的竞争状态，各克隆间相对独立进展。



病例1：对来自原发肿瘤的7个样本(高密度采样所得，标记为C0、C1、C2等)进行WGS测序。独立克隆被定义为在体细胞突变上没有交集。通过该数据鉴定出13个独立起源的克隆。这13个克隆可分为3个类别，分别以“红”、“蓝”、“绿”表示。每个克隆体通过该克隆体单独携带的突变数量来识别。

如图，第一类(有三种颜色的“红色”克隆)——在这个类别中，只有一个主要克隆(克隆9063;深红色)，然后分裂成四个主要的亚克隆(亚克隆1214、3127、6031、6421;亮红色)，每个亚克隆主要与单个样本相关。对于蓝色的三个亚克隆，其突变数量也很高，但由于被优势克隆所包围，在肿瘤中并不占优。





肿瘤被描绘成9个面板，每个面板都是由18个肿瘤切片中的2个或3个相邻切片合成而成。该图表现出优势克隆（9063，红色），与非优势克隆（蓝色）的地域分布，可以看出其优势克隆的分布也具有很强的地域性分布，下图其亚克隆也是存在着分布的地域性。



而目前尚不清楚肿瘤内有多克隆起源的现象是否具有普遍性，在病例2中，样本却主要来自于同一个显性克隆（如下图）。

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