GLCI-2023：MRD监测局部晚期非小细胞肺癌根治性放化疗

01 研究背景

根治性放化疗是目前针对不可手术局部晚期肺癌的治疗核心，近几年对于此治疗模式最大的进展在于放化疗结束后予以免疫治疗维持，比单纯放化疗可减少接近50%的复发风险。但这种治疗模式带来了新的问题是：近20%的患者经放化疗已达到治愈，继续进行免疫治疗并不能带来生存获益，反而增加了患者的不良反应和经济负担；而通过影像学检查并不能找到放化疗治愈的患者。

分子残留病灶（molecular residual disease, MRD），指的是通过外周血进行高深度基因检测时发现其中癌来源的突变分子信号。目前肺癌MRD检测正逐步走向临床，更多是在于肺癌手术后用于复发风险的监测。2018年吴一龙教授牵头设计了肺癌MRD研究的三部曲，经过这几年的数据沉淀，在2022年发表了了早中期肺癌术后第一阶段成果，突出了肺癌术后MRD的阴性预测价值，通过MRD动态监测可发现那些潜在治愈人群。而此次成果，正是广东省肺癌研究所MRD系列研究的第二阶段成果，针对接受根治性放化疗的局部晚期肺癌患者，探索MRD在放化疗期间的动态变化特征以及临床应用价值。

02 研究设计



共入组139例局部晚期非小细胞肺癌患者，从基线血、放疗前/中/后、巩固免疫期间各个关键节点进行抽血检测，共收集到761个血液样本！
放疗中是一个的关键的设计，放疗本身是一个6-8周的持续发生事件，这段时间ctDNA如何变化？哪些变化有临床意义，与预后相关？

03 研究结果

亮点1：创新性提出放疗早期MRD清零概念，预后更佳

在分析放疗期间MRD的动态变化特征时，发现了一个有趣的现象，即放疗进展到三分之二的进程时，发现部分患者外周血MRD的浓度已有明显下降，并不一定需要等放疗结束，这也提示如果患者在放疗期间越早达到MRD清零，其预后可能更好。而事实也正是如此，早期MRD清零者预后远远优于晚期清零或者不清零者（如下图）。此外，更为重要的是，若达到早期MRD清零，无论患者是否接受后续的免疫维持治疗，其预后都是相当的；而若没达到早期清零者，接受免疫维持治疗预后远优于不接受治疗，以上数据说明我们通过放疗中/放疗后的MRD动态变化特征可以精准地进行预后分层，同时还可以预测免疫维持治疗的疗效。



亮点2：放化疗后持续MRD阴性即代表潜在治愈

目前共90人发生了疾病复发，MRD检测的灵敏度高达97.8%；换句话说，只有2人出现疾病复发的时候MRD是阴性的，其他88人都能在复发前提前发现MRD阳性信号。MRD的阴性预测价值是另一个重要指标，既往在早中期肺癌术后患者即发现，若术后 一直保持MRD阴性即为潜在治愈人群。而此次局部晚期肺癌的研究进一步证实了这一重要结论，若放化疗结束后一直保持阴性的患者，只有2人发生疾病复发，2年的无进展生存率高达88.4%。



亮点3：首次提出blood-informed突变是局部晚期MRD检测的必要补充

以往的MRD检测都是需要匹配组织的基因检测信息，尤其是针对术后患者，组织的基因突变信息加入可提高检测灵敏度。但对于局部晚期肺癌而言，拿到足够的组织进行基因检测并非易事。在此次分析中，该研究发现患者基线血进行基因检测，其血液来源的突变（blood-informed）可作为很好的补充，并证实其比组织突变信息，更能显著提高整个检测的灵敏度。因此，创新性提出blood-informed突变是局部晚期MRD检测的必要补充。



04 研究意义

这项研究创新地首次提出“放疗早期MRD清零”的概念，并证实了早期清零者预后更佳，可能不需要接受长期的巩固免疫维持，这是一个局部晚期MRD临床应用的重要突破，目前肺癌研究所的一项真实世界研究将进一步证实此点，可以使一部分患者免去过度治疗。此外，该研究也进一步证实了MRD持续阴性即为潜在的治愈的重要事实。这些研究结果将逐步转化到实际的临床工作中，实现转化医学核心价值，使患者真正获益。

这项研究是广东省肺癌研究所多学科联合学术能力的最好体现，该研究的第一作者为放射治疗科副主任潘燚教授和肺外科的张嘉涛博士，通信作者包括肺肿瘤内科周清教授和生物信息专家易鑫博士，研究队伍更囊括了多学科人才，团队作战是这一研究成功的重要前提。



第一作者 潘燚教授

MRD 的研究是吴一龙教授在 2019 年设计开展，历时 4 年，最终在 cancer cell 发表；从这个研究中我领会到学术研究中具有前瞻性的眼光，对专业全盘的掌握是非常重要的，保证研究的前沿性。广东省肺癌研究所专注于转化研究，立足于解决临床问题，改变临床实践，我们已经根据此次 MRD 在局晚期肺癌的研究结果围绕 MRD 开展了一系列的临床研究，这些结果未来可以为 MRD 指导临床治疗提供更多的证据。

来源：
Pan Y, Zhang JT, Gao X, Chen ZY, Yan B, Tan PX, Yang XR, Gao W, Gong Y, Tian Z, Liu SM, Lin H, Sun H, Huang J, Liu SY, Yan HH, Dong S, Xu CR, Chen HJ, Wang Z, Li P, Guan Y, Wang BC, Yang JJ, Tu HY, Yang XN, Zhong WZ, Xia X, Yi X, Zhou Q, Wu YL. Dynamic circulating tumor DNA during chemoradiotherapy predicts clinical outcomes for locally advanced non-small cell lung cancer patients. Cancer Cell. 2023 Oct 9;41(10):1763-1773.e4. doi: 10.1016/j.ccell.2023.09.007. PMID: 37816331.
Li Z, Lu S. Integrating minimal residual disease monitoring into clinical practice for NSCLC: Is the era upon us? Cancer Cell. 2023 Oct 9;41(10):1699-1701. doi: 10.1016/j.ccell.2023.09.009. PMID: 37816330.

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