编译：广东省人民医院 广东省肺癌研究所 吴莜
Neoadjuvant Targeted Therapy in Resectable NSCLC: Current and Future Perspectives
Lee JM, McNamee CJ, Toloza E, Negrao MV, Lin J, Shum E, Cummings AL, Kris MG, Sepesi B, Bara I, Kurtsikidze N, Schulze K, Ngiam C, Chaft JE. Neoadjuvant Targeted Therapy in Resectable NSCLC: Current and Future Perspectives. J Thorac Oncol. 2023 Jul 13:S1556-0864(23)00671-8. doi: 10.1016/j.jtho.2023.07.006. Epub ahead of print. PMID: 37451404.
约一半的非小细胞肺癌（NSCLC）患者属于早期（I–IIIB期），随着筛查的普及，该数字将增加。对于早期可手术的NSCLC患者的标准治疗（standard of care，SoC）是手术结合（新）辅助全身治疗，适用于II–IIIB期和某些IB期患者，或少数化疗（III期疾病伴纵隔淋巴结转移）。尽管有这些治疗，但转移性复发常见，并与低生存率相关，因此提出了比目前SoC更有效的系统治疗的需求。随着靶向治疗成功治疗携带致癌驱动因素的晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者后，正在研究这些药物用于早期非小细胞癌（eNSCLC）患者的围手术期（新辅助和辅助）治疗。
针对eNSCLC，新辅助治疗的基本原理
1.新辅助治疗比辅助治疗耐受性更好，治疗的依从性提高;
2.早期全身治疗可控制微转移性疾病;患者可能需要较少的广泛手术切除(保留肺组织)，并提高了完全切除率；
3.新辅助治疗允许替代终点评估生存(OS，DFS)，如临床，病理或治疗反应的相关生物标志物评估。术前治疗方法也有助于体内治疗效果的评估，并可指导辅助治疗。
4.即使新辅助治疗延长了从诊断到手术的时间，患者有疾病进展的可能。然而，来自新辅助免疫治疗试验的证据表明，这不会影响患者的预后。
诊断时进行生物标志物检测的基本原理和在诊断时收集足够活检样本的必要性
随着靶向治疗在eNSCLC中的应用，生物标志物检测已成为指导治疗选择和优化临床结果的关键。在最近批准了eNSCLC患者围手术期全身治疗后，NCCN肿瘤学临床实践指南建议使用FDA批准的检测IB-IIIA期NSCLC患者的EGFR突变、ALK重排和PD-L1状态，以确定(新)辅助治疗决策。尽量减少获得检测结果的周转时间对于确保尽快开始正确的全身治疗非常重要。
收集足够的活检样本对于生物标志物检测（PD-L1表达和致癌驱动突变）至关重要，低样本量可能使检测不可行。在新辅助治疗中，治疗可能导致病理完全缓解（pCR），使用切除的组织标本进行生物标志物检测可能不成功，因此强调了在诊断时收集足够活检组织的重要性。
下一代基因测序（NGS）广泛用于提供aNSCLC的治疗决策信息。基于血液的生物标志物检测更加方便，微创，周转时间更快。然而，由于早期患者肿瘤负荷较低，血浆样本中可能不含有足够的循环肿瘤DNA (ctDNA)用于分析。eNSCLC患者血液样本中基因改变的检测高度依赖于所使用的检测方法，需要更灵敏的技术来避免假阴性结果，因此基于血液的NGS并不常规进行。此外，仅使用液体活检而不进行组织分析的方法的局限性是无法评估PD-L1的表达。
研究新辅助靶向治疗的临床试验数据
大多数新辅助靶向治疗试验侧重于EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，因为它们是该领域最成熟的TKIs。
可切除NSCLC患者的新辅助TT试验的关键疗效和安全性结果
要注意EGFR突变和ALK重排的NSCLC患者在肿瘤生物学上存在固有差异，各自的TKIs有多代，与不同的耐药机制相关。因此，EGFR和ALK TKIs及其相关靶标具有独特的区别。
正在进行的新辅助靶向治疗试验
大多数正在进行的试验正在研究靶向治疗EGFR突变的NSCLC，尽管探索针对其他致癌驱动因素的靶向药物的试验也在招募患者。新辅助治疗时间建议为2个周期(6-8周)，大多数试验还包括辅助治疗(1-3年)。这些试验有多种主要终点，包括病理反应(MPR、CR)、ORR、DFS、EFS和PFS。
在可切除的非小细胞肺癌患者中进行的新辅助靶向治疗+化疗试验
鉴于靶向治疗通常具有良好的耐受性，多项正在进行的新辅助试验正在评估靶向治疗与化疗的联合治疗。大多数试验正在研究EGFR抑制剂，但一项II期研究(NCT05118854)正在研究新辅助索托拉西布(一种KRAS G12C抑制剂)与化疗联合治疗可切除(IIA-IIIB期)KRAS G12C突变型NSCLC患者的疗效。这些试验的结果备受期待，并将为新辅助化疗(单独或联合化疗)是否对非小细胞肺癌患者可行和有效的治疗策略提供进一步的信息。
用于新辅助靶向治疗试验的终点
一系列临床终点可用于评估新辅助治疗对eNSCLC患者的疗效。OS是肿瘤临床试验的金标准终点，但从入组到新辅助试验发表OS数据需要10-13年的时间，这表明需要有力的替代标志物来加速早期新疗法的开发和批准。药物反应的替代标记物通常用于肿瘤的其他领域，并已被证明与OS相关。一项关于早期乳腺癌新辅助治疗的荟萃分析显示：pCR与长期生存(EFS和OS)密切相关。同样，在可切除肺癌的标志性新辅助化疗试验中，DFS和OS之间有很强的相关性。此外，病理反应的评估在正在进行的新辅助免疫治疗试验中已被证明是有用的，也可能对靶向治疗试验中类似终点的评估有用。
研究厄洛替尼在EGFR突变型eNSCLC患者中的辅助治疗的单臂II期SELECT试验显示，高DFS和OS率:2年和5年DFS分别为88%和56%;5年生存率为86%。II期EVAN试验评估了厄洛替尼与化疗相比对EGFR突变的III期NSCLC患者的辅助治疗效果，发现厄洛替尼与化疗相比改善了生存结果，且DFS与OS相关:厄洛替尼的5年DFS和OS率分别为48.2%和84.8%。随机III期IMPACT研究的结果显示，与化疗相比，吉非替尼辅助治疗的2年DFS率有所提高，但这一优势在5年时消失，并没有转化为OS获益。同样，在吉非替尼与化疗对切除的I-IIIA期EGFR突变型NSCLC患者的III期试验中，DFS的显著改善并未转化为OS获益。III期ADAURA研究显示，与安慰剂相比，辅助奥希替尼显著改善了II-IIIA期NSCLC患者的DFS: 3年DFS率分别为84%和34%。奥西替尼还显示了总体人群(IB-IIIA期)DFS的改善，同时减少了局部区域复发、远处复发和中枢神经系统复发。
在新辅助治疗中，尚不清楚替代标志物是否与靶向治疗治疗可切除NSCLC的生存率相关。一项关于吉非替尼的II期研究表明，MPR与DFS相关，但与OS无关。一项小型研究表明，厄洛替尼与化疗相比，ORR和MPR略有改善;这些与DFS或PFS的改善无关，但厄洛替尼有改善OS的趋势。来自厄洛替尼与化疗的CTONG 1103研究结果表明，ORR与PFS相关，但病理反应与PFS之间没有关系，PFS的优势并没有转化为OS的优势。然而，值得注意的是，这些研究并不能用于OS分析。
新辅助靶向治疗的安全性考量
靶向药具有独特的安全性，重要的是要考虑在新辅助治疗期间是否会发生任何可能延迟或阻止治疗目的手术的毒性。例如，RET抑制剂普拉替尼和塞尔帕替尼与伤口愈合受损有关，这可能影响手术恢复。一些ALK、EGFR和MET抑制剂有罕见的严重呼吸不良事件(包括肺炎和间质性肺疾病)的报道，这可能限制了这些疗法在手术切除前的使用。其他报道的可能影响手术的罕见毒性包括:心脏毒性(奥西替尼)、心动过缓(阿来替尼和克唑替尼)、血小板减少(奥西替尼)、发热(达非尼加曲美替尼)、肝毒性(索托拉西布)和中枢神经系统毒性(洛拉替尼)。NAUTIKA1研究的ALK阳性队列的初步结果表明，新辅助阿来替尼在可切除的非小细胞肺癌患者中耐受性良好，迄今为止，所有患者都接受了手术，没有延迟或主要并发症。除手术外，还必须考虑与放射治疗相关的转移治疗的安全性。BRIGHTSTAR研究表明，布加替尼治疗后给予局部巩固治疗(手术和/或放疗)对ALK重排、aNSCLC患者是可行和安全的。然而，在早期阶段需要额外的数据。
在治疗环境中选择治疗方法时，重要的是要考虑可能给予治疗的顺序，因为在晚期疾病环境中依次给予免疫治疗和靶向治疗与毒性增加有关。研究发现，使用免疫治疗(帕博利珠单抗、纳武单抗或阿替利珠单抗)后使用克唑替尼的患者肝毒性风险增加。纳武单抗、帕博利珠单抗或伊匹单抗+纳武单抗)后使用奥西替尼也与严重的免疫相关不良反应相关。在帕博利珠单抗随后使用奥西替尼的II期临床试验中，发生了由肺炎引起的治疗相关死亡这些数据证明了在eNSCLC中检测致癌驱动因素的重要性，以确保患者接受适当的一线新辅助治疗，并避免后续治疗的毒性。
总的来说，新辅助靶向治疗有望具有良好的耐受性，并与治疗目的手术相适应。在晚期和早期(辅助)治疗中，奥希替尼的安全性和耐受性是一致的，这表明与新辅助奥希替尼治疗相关的新安全性问题不太可能出现。正在进行的临床试验将提供关于更广泛的靶向药用于eNSCLC新辅助治疗的安全性和耐受性的进一步信息。
FUTURE
鉴于靶向药在晚期疾病环境中的生存益处，这些药物目前正在eNSCLC患者中进行研究。目前的结果表明，对于EGFR和ALK阳性的eNSCLC患者，新辅助治疗可能有效改善预后。我们期待正在进行的试验数据向我们表明新辅助靶向治疗对于具有不同致癌驱动突变的eNSCLC患者是否可行。
同时，诊断时的分子检测和生物标志物筛查整合到临床实践中以优化治疗方案和临床结果至关重要。需要有效的替代标记物来加快靶向药的批准仍然是一个挑战。基于它们在aNSCLC环境中已证实的疗效和有希望的初步临床试验结果，新辅助靶向药有望改善具有致癌驱动因素的eNSCLC患者的预后，并改变eNSCLC治疗格局。
The standard of care (SoC) for medically operable patients with early-stage (stage I–IIIB) non-small cell lung cancer (NSCLC) is surgery combined with (neo)adjuvant systemic therapy for patients with II–IIIB disease and some stage IB or, rarely, chemoradiation (stage III disease with mediastinal lymph node metastases). Despite these treatments, metastatic recurrence is common and associated with poor survival, highlighting the need for systemic therapies that are more effective than the current SoC. Following the success of targeted therapy (TT) in patients with advanced NSCLC (aNSCLC) harboring oncogenic drivers, these agents are being investigated for the perioperative (neoadjuvant and adjuvant) treatment of patients with early-stage NSCLC (eNSCLC). Adjuvant osimertinib is the only TT approved for use in the early-stage setting and there are no approved neoadjuvant TTs. We discuss the importance of comprehensive biomarker testing at diagnosis to identify individuals who may benefit from neoadjuvant targeted treatments and review emerging data from neoadjuvant TT trials. We also address the potential challenges for establishing neoadjuvant TTs as SoC in the early-stage setting, including the identification and validation of early response markers to guide care and accelerate drug development, and discuss safety considerations in the perioperative setting. Initial data indicate that neoadjuvant TTs are effective and well tolerated in patients with EGFR- or ALK-positive eNSCLC. Data from ongoing trials will determine whether neoadjuvant targeted agents will become a new SoC for individuals with oncogene-addicted resectable NSCLC.
早期（I–IIIB期）非小细胞肺癌的可手术患者的标准治疗（SoC）是手术结合（新）辅助全身治疗，适用于II–IIIB期和某些IB期患者，或少数化疗（III期疾病伴纵隔淋巴结转移）。尽管有这些治疗，但转移性复发常见，并与低生存率相关，因此提出了比目前SoC更有效的系统治疗的需求。随着靶向治疗成功治疗携带致癌驱动因素的晚期非小细胞肺癌患者后，正在研究这些药物用于早期非小细胞癌患者的围手术期（新辅助和辅助）治疗。Osimertinib作为唯一获批用于早期肿瘤的辅助靶向治疗，目前尚无获批的新辅助靶向治疗。本文讨论了生物标志物综合检测在诊断中的重要性，以确定可能受益于新辅助靶向治疗的个体，并回顾了新辅助靶向治疗的新试验数据。我们还解决了早期肿瘤中确立新辅助靶向治疗为SoC的潜在挑战，包括早期反应标志物的识别和验证，以指导治疗和加速药物开发，并讨论了围手术期的安全性问题。初步数据表明，新辅助靶向治疗对EGFR或ALK阳性早期非小细胞癌患者有效且耐受性良好。正在进行的试验数据将确定新靶向药物是否会成为致癌基因依赖、可切除NSCLC患者的新SoC。
参考文献
Lee JM, McNamee CJ, Toloza E, et al. Neoadjuvant Targeted Therapy in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: Current and Future Perspectives [published online ahead of print, 2023 Jul 12]. J Thorac Oncol. 2023;S1556-0864(23)00671-8. doi:10.1016/j.jtho.2023.07.006
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