英国伦敦大学学院Lee 等报 告，在不符合铂类化疗条件的晚 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中， 一线应用阿替利珠单抗比单药化 疗改善总生存期（OS）。（Lancet. 2023 年7 月6 日在线版）
该项开放标签Ⅲ期随机试验 （IPSOS） 于2017 年9 月至2019 年9 月自亚洲、欧洲、北美洲 和南美洲纳入453 例Ⅲ B~ Ⅳ 期 NSCLC 患者，按照2 ∶ 1 的比例 分予阿替利珠单抗（200 mg q21， 302 例）或研究者选择的单药化疗 （长春瑞滨或吉西他滨，3 周或4 周为一个周期的方案；151 例）。
入组ECOG PS 评分2~3 分的患者， 年龄≥ 70 岁合并ECOG PS 评分 为0~1 分或伴有实质性脏器合并 症的患者，或有含铂双药化疗禁 忌证的患者。主要终点是在意向 性治疗人群中评估的OS。
结果显示，中位随访41.0 个 月（IQR：36.7~47.8 个月）。患 者的中位年龄为75 岁（IQR： 69.0~80.0 岁），其中140 例（31%） 年龄≥ 80 岁；ECOG PS 评分2~3 分者占83%。
阿替利珠单抗组和单药化疗组 的中位OS 分别为10.3 个月（95%CI 9.4~11.9 个月）和9.2 个月（95%CI 5.9~11.2 个月；HR=0.78，95%CI 0.63~0.97，P=0.028），6 个月OS 率分别为64% 和58%，12 个月OS 率分别为44% 和39%，18 个月OS 率分别为31% 和24%，24 个月OS 率分别为24% 和12%。
阿替利珠单抗组和单药化疗组 的中位无进展生存期（PFS）分别 为4.2 个月（95%CI 3.7~5.5 个月） 和4.0 个月（95%CI 2.9~5.4 个月；HR=0.87，95%CI 0.70~1.07），12 个月PFS 率分别为20% 和14%， 24 个月的分别为9% 和2%。两组 后续抗癌治疗率分别为20%（化 疗占16%）和30%（免疫治疗占 19%）。在化疗组，52 例存活1 年 者中有21 例（40%）接受了后续 的免疫治疗，16 例存活2 年者中 有9 例（56%）接受了后续的免疫 治疗。
阿替利珠单抗与食欲不振、便 秘、呼吸困难、咳嗽和胸痛的改 善以及其他症状的维持均相关。 阿替利珠单抗组和单药化疗组治 疗相关的3~4 级不良事件发生率 分别为16% 和33%，治疗相关的 严重不良事件发生率分别为12% 和16%，不良事件所致停止治疗率 分别为13% 和14%，治疗相关死 亡分别有3 例（1%）和4 例（3%）。
阿替利珠单抗组患者报告的健康 相关生活质量功能量表评分和症 状评分均更稳定或有改善。
说免疫治疗撑起了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的半边天，真是一点都不夸张，罗列各项关键临床研究的成就，其实都显得有些多余了。不过，现实的临床肺癌治疗并不是临床研究，二者之间的区别决不能忽视。
举个简单的例子：免疫治疗关键临床研究在入组时，往往仅限身体状况较好，即ECOG PS评分在0-1分的患者，但真实世界中只有约一半的NSCLC患者符合这一要求[1]，那么免疫治疗对另一半患者的疗效又如何呢？
与此类似的真实世界与临床研究区别，还有患者年龄、合并症、是否耐受铂类化疗等等，所以为了让免疫治疗真正造福“弱势患者”或“特殊人群”，就应该在这些患者中开展专门的临床研究，以扎实的循证医学证据指导用药。
今天登上《柳叶刀》的临床III期IPSOS研究就显示：PD-L1抑制剂阿替利珠单抗用于因身体状况差（PS 2-3分）、≥70岁，或有显著共病、化疗禁忌症，不适合含铂双药化疗的晚期NSCLC患者一线治疗时，较单药化疗有更好的疗效，使患者2年总生存（OS）率翻倍（24% vs. 12%），且安全性也更好[2]。
论文首页截图
IPSOS研究是典型的大规模、多中心、随机对照研究，入组患者是分期在IIIB或IV期（按AJCC第7版分期）的驱动基因阴性NSCLC患者，作为阿替利珠单抗对照的是长春瑞滨或吉西他滨单药化疗，研究主要终点设置为OS。
IPSOS研究设计图
从患者基线特征来看，入组患者也确实符合“特殊人群”的特点：患者平均年龄为75岁，且其中有31%是≥80岁的患者；83%患者的PS评分≥2；患者平均合并共病数量则有5-6种，种类也是五花八门。
患者基线特征情况
此前在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，IPSOS研究结果就作为重磅研究摘要（LBA）公布，本次在《柳叶刀》正式见刊的结果显示：
中位随访时间41个月后，阿替利珠单抗组与单药化疗组的中位OS分别为10.3个月和9.2个月，阿替利珠单抗治疗使患者死亡风险显著下降22%（HR=0.78），两组12个月OS率分别为43.7%和38.6%，24个月OS率分别为24.3%和12.4%。
IPSOS研究OS曲线图
（图片来源：2022 ESMO）
亚组分析也显示各关键亚组的OS获益一致，无论患者的PD-L1表达水平、PS评分和组织学类型如何，阿替利珠单抗均可显著改善OS，而且这是建立在允许化疗组患者后续使用免疫治疗的基础上，更显得免疫一线治疗作用明显。
在次要疗效终点方面，阿替利珠单抗组的ORR为16.9%，高于化疗组的7.9%，两组中位缓解持续时间（DoR）分别为14.0个月和7.8个月，这也符合免疫治疗“达到缓解、作用持久”的特点，不过两组的中位无进展生存期（PFS）并无显著差异（4.2个月 vs. 4.0个月, HR=0.87, 95% CI: 0.70-1.07）。
ORR和DOR情况
对患者生活质量的评估显示，阿替利珠单抗治疗能够使患者的食欲减退、便秘、咳嗽、胸痛、呼吸困难等症状实现有临床意义的改善，而化疗组都明显恶化；而且，阿替利珠单抗组3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率还相对较低（16.3%/33.3%），这对治疗共病较多、身体状况较差的患者是非常有意义的。
正如研究者们在论文中所述，IPSOS研究是多年来首个证实免疫治疗用于不适合含铂双药化疗患者，可改善生存和生活质量的随机对照临床研究，这也能让临床医生们在用药时更加心中有数，不再因为患者的特殊状况裹足不前。当然了，具体情况具体分析，谨慎评估患者状况、合理应对不良反应，什么时候都不会错。
该研究入组453例分期ⅢB/IV期驱动基因阴性初治NSCLC患者，按2:1的比例随机分配至阿替利珠单抗（1200 mg IV q3w）单药治疗组，或长春瑞滨/吉西他滨单药化疗组。 中位随访时间41个月后，阿替利珠单抗组与单药化疗组的中位OS为10.3个月 vs 9.2个月。与单药化疗相比，阿替利珠单抗治疗使患者死亡风险显著下降22%（HR=0.78，95% CI：0.63~0.97，P=0.028）；两组12个月OS率43.7% vs 38.6%，24个月OS率24.3% vs 12.4%。 安全性数据显示，阿替利珠单抗组TRAEs发生率57.0%，化疗组80.3%，两组3~4级TRAEs发生率16.3% vs 33.3%，严重TRAEs发生率11.7% vs 15.6%；两组各有3例和4例患者出现5级TRAE，因不良事件停药的比例为13.0% vs 13.6%。 阿替利珠单抗作为一线治疗晚期NSCLC在改善患者总生存方面优于单药化疗，为无法接受铂类化疗的晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。
来源：
Lee SM, Schulz C, Prabhash K, et al. First-line atezolizumab monotherapy versus single-agent chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer ineligible for treatment with a platinum-containing regimen (IPSOS): a phase 3, global, multicentre, open-label, randomised controlled study [published correction appears in Lancet. 2023 Aug 5;402(10400):450]. Lancet. 2023;402(10400):451-463. doi:10.1016/S0140-6736(23)00774-2
参考文献：
[1]Lilenbaum R C, Cashy J, Hensing T A, et al. Prevalence of poor performance status in lung cancer patients: implications for research[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2008, 3(2): 125-129.
[2]Lee S M, Schulz C, Prabhash K, et al. First-line atezolizumab monotherapy versus single-agent chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer ineligible for treatment with a platinum-containing regimen (IPSOS): a phase 3, global, multicentre, open-label, randomised controlled study[J]. The Lancet, 2023.
| 
