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作者：NEJM医学前沿
《NEJM医学前沿》周二【肿瘤深度观察】栏目就临床肿瘤学热点问题，梳理《新英格兰医学杂志》等顶级杂志近期论文，综述前沿进展，洞见未来方向。
据世界卫生组织（WHO）下属的国际癌症研究所数据显示，2020年全球新增癌症病例约1930万；如果目前趋势持续下去，世界癌症病例数将在未来20年增加60%。大部分患者将承受多次CT和MRI检查和频繁诊疗，包括手术、放疗、化疗或免疫疗法。
幸运的是，创新疗法稳步提高了癌症生存率，在过去的20年中，癌症死亡率下降了27%。但不幸的是，众多癌症患者面临“财务毒性（Financial Toxicity，FT）”。FT将癌症患者在诊疗过程中所承担的财务负担，形象地比作类似肿瘤治疗所并发的恶心、脱发等不良反应。美国研究数据显示，大约一半的肿瘤患者面临与诊疗相关的个人经济负担。财务毒性更常见于社会经济弱势群体，并导致不良经济和健康结局。FT与中国所称“因病致贫”、“因病返贫”近似，但FT含义更广。中国FT具体数据不详。
近年来，国外内学者就FT干预和缓解策略开展了多项随机对照试验和其他研究。我们综合CA Cancer J Clin、J Clin Oncol、JAMA Oncol、EClinicalMedicine和Nat Rev Dis Primers等综述文章，结合中国数据，探讨肿瘤学界如何协助肿瘤患者及其家庭减轻FT不利影响。
FT的产生原因
FT源于肿瘤诊疗过程所产生的众多费用以及因诊治对工作、生活的影响。例如，门诊就诊、诊断性检查、手术、药物、医疗器械、处方饮食、辅助治疗和复查等各项收费可能对患者带来财务负担，而治疗副作用以及频繁复查可能让患者中止工作而丧失收入来源。
不同层级或不同性质医院收费差异显著，而且不同类型医疗保险所能覆盖的范围也不尽相同，因此患者需自付的费用差别较大。近年层出不穷的靶向药物、免疫治疗药物等，尽管疗效较好，但带来的费用压力更是远超传统化疗。
美国患者的自付费用接近全部医疗费用的10%，在诊断后第一年内，相当于个人支付10,000美元以上。国家卫健委2016年统计，因病致贫、因病返贫户占建档贫困户的42%。据国家卫健委《2022年卫生统计年鉴》数据，急性白血病、胃恶性肿瘤、肺恶性肿瘤和食管恶性肿瘤的次均医药费用分别为35,230、33,276、39,527和26,929元；与之相比，同年中国居民人均可支配收入为36,883元。由于总体自付费用暂无数据，无法得出结论；但可以推测，这些费用对于部分肿瘤患者是一个沉重负担。
在患者层面，不良反应、肿瘤复发等需要急诊就诊、意外住院引起的成本叠加也会加重负担；此外，部分患者会去其他城市或国家寻求更好治疗，由此会导致不菲的交通、住宿、餐饮费用。患者还要承担与接受治疗时间相关的费用，包括耽误工作从而失去收入。总体而言，这些费用在疾病本身的压力之外又额外加重了患者的负担和痛苦。
实际上，FT不仅包括肿瘤治疗引起的物质困境（包括个人医疗支出和就业、收入中断），还伴随有心理负担（例如对财务状况的担忧）和应对行为（例如削减食物和必要的药物开支）。
多项研究数据显示，家庭收入较低、农村地区、未婚或无伴侣、无保险等因素都与FT风险增加、健康结局较差相关，这些因素被称为社会健康决定因素（social determinants of health，SDoH）。在SDoH基础上，患者可能会在住房和食品安全、交通、失业和财务紧张等领域面临与健康相关的社会需求（health-related social needs，HRSN）。研究者提出了SDoH、HRSN和FT组成一个连续范畴，并且应该以统筹方式进行干预（图1）。例如，缺少就业机会可能导致缺乏医疗保险或保险不足，影响肿瘤诊疗；社会孤立可能导致交通和护理成本增加，增加物质负担；住房或食品安全可能迫使个体进行财务权衡，选择食物或房租支付而放弃药物和诊疗。
图1. FT的决定因素及对患者的影响。
FT影响患者结局
如前文所述，FT可导致患者焦虑（即担忧医疗费用支付问题）、抑郁、疲劳和生活质量下降，这可能会影响患者和陪护者。心理影响可能部分解释FT与住院次数增加等结果之间的关联。财务压力增加会使患者及陪护者无法集中精力治疗疾病，从而导致住院次数增多，随之而来医疗费用累积，又将导致更大压力和更多医疗支出，从而形成一个恶性循环。
许多研究还显示，高昂的治疗费用会对患者治疗依从性产生负面影响。经历FT的患者更有可能发生停药、减少药物使用量、推迟或放弃必要治疗等行为，因此很可能对预后产生负面影响，包括更高肿瘤相关死亡率。
为应对医疗费用累积，患者家庭可能会减少在其他方面支出，并且启动其他应对策略，例如动用存款、出售资产、借款或举债消费。当患者需要长期治疗时，由于无法工作获得收入，问题会更加严重。需要指出的是，因为疾病给整个家庭的经济带来了重要影响，因此通常治疗决策是由患者及其家人共同做出的。如果患者是家庭主要收入来源，其做出的决策很可能会更多考虑到家庭经济情况，为避免降低生活水平和债务累积，极可能引发具有临床意义的应对策略，不依从性就是这种潜在适应不良的应对策略之一，容易导致不良临床结局。
社会层面的FT应对之策
在应对患者FT方面，国际社会和各国政府均采取了一系列措施。全球的癌症学会呼吁遏制高额药物费用上涨，并采取措施阻止低价值诊疗。例如，美国临床肿瘤学会（ASCO）提出肿瘤治疗价值框架、“明智选择”倡议，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）提出临床效益量表（MCBS）。这些框架综合考虑了临床效益、副作用和患者症状或生活质量改善，并为决策提供相对排序（详见《生存期延长3天即获批，肿瘤药应否制定生存阈值？》）。MCBS工具还帮助决策者对药物审批或报销决策的临床效益进行评估。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南现在也纳入了负担能力的证据模块。
通过国际社会努力，对低价值干预措施进行强有力阻遏，将有助于劝阻使用昂贵但徒劳的治疗。2017年，NCCN决定将美国食品药品管理局（FDA）批准的治疗非小细胞肺癌药物necitumumab从其指南中删除，理由是边际效益低，但成本高。这是一个值得欢迎的措施，但还有大量正在使用的其他肿瘤药物尚未进行成本收益分析。未来临床研究在报告疗效的同时，应鼓励报告成本效益分析结果。
国家通过调整政策以降低癌症治疗的成本并阻止低价值癌症干预措施的使用，可以缓解患者经济压力，同时提高治疗质量。这类干预措施包括通过价格谈判降低药物成本，采用与价值相一致的定价策略，根据证据质量调整价格政策，以及支持替代昂贵药品的临床试验。例如，中国国家医保局近年通过“集采”方式使得肺癌、肝癌、肾癌、大肠癌等重大疾病常用药物价格大幅下降。以肝癌一线靶向药仑伐替尼胶囊为例，其售价从每粒108元下降到平均18元，一个治疗周期可节约费用8,100元。
监管机构应该尽可能不鼓励批准那些临床获益极低甚至没有临床效益的低价值药物，或者至少要求将成本与证据水平挂钩，但目前国内外监管机构在此方面的表现不尽如人意。例如，FDA近年批准的抗肿瘤药物多基于统计学显著差异，对临床获益幅度并无规定，甚至出现2020年2月根据无进展生存期（PFS）比标准治疗延长3天就批准neratinib（来那替尼）治疗转移性HER2阳性乳腺癌的极端情况。中国国家药品监督管理局药品审评中心2021年发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》强调，抗肿瘤药物研发应以临床价值为导向，以患者为核心，但对试验结局获益幅度并未做出规定。
患者层面的FT应对之策
社会层面的政策调整固然能惠及众多患者，然而针对每位患者的个体化帮扶措施仍有待深入研究。现有措施主要集中在FT筛查与评估、加强沟通、援助等方面。
FT筛查。由于单次FT筛查无法涵盖FT随时间演变的问题，因此FT筛查应定期实施。例如，患者最初确诊时可能抱有不惜一切代价治疗的心态，这决定了其初始治疗决策，然而随着医疗费用逐渐增长对患者财务稳定性、就业情况和家庭成员短期和长期压力等方面影响逐渐产生，FT实际情况可能会发生变化。因此，临床医生可以在诊疗过程中，通过和患者互动，动态观察和评估患者FT情况。当临床医生在患者治疗过程中发现未解决的FT时，需要即时做出应对之策，以便进行快速和个性化FT管理。由于目前没有基于证据的策略预防FT，一旦患者筛查结果为阳性，可根据患者具体需求量身定制干预措施。
为患者提供财务知识、指导和援助。在美国，财务指导是在患者层面减轻FT的主要策略之一。在社工协调下，财务指导会对患者FT风险因素进行结构化全面评估，并引导患者寻求资源和转诊，以满足他们在肿瘤诊疗过程中的财务需求。财务指导团队的作用范围广泛，通常包括FT筛查、健康保险优化和健康素养教育等服务。必要时，可以将患者转诊至社会支持服务，以获得住房、交通和其他HRSN方面的帮助。其他干预措施还可以包括通过患者财务援助计划提供的医疗费用分担援助和预算编制。由于财务指导提供的服务多样，因此团队成员应包括能够充分评估HRSN并了解可减轻这些负担资源的人员。在财务指导中，需要多学科团队成员的同步支持和合作，包括临床团队，共同为减轻FT制定最优方案。令人遗憾的是，中国目前针对肿瘤患者提供服务的社工奇缺。
已发表多个评估癌症患者FT的工具，但尚没有达成共识。部分研究根据个人自费部分占收入百分比评估，而其他研究则直接询问患者是否因治疗而感到有经济压力。迄今为止，唯一经过验证的工具是“财务毒性综合评分（COST）”工具，用于评估美国癌症患者财务状况。COST可充分衡量FT和与健康相关的生活质量。日本的研究人员将COST工具翻译成日语，以评估日本癌症患者的FT，发现尽管该国有公共健康保险制度，但相当比例的日本癌症患者确实经历了有意义的FT。COST有望提供客观的FT衡量标准，但还需要进行更多研究，以探索该项工具是否与临床结果相关。
目前，财务指导对患者整体FT负担的更广泛影响尚不清楚，但其已成为向肿瘤患者提供个性化FT援助可行且有效的方法。财务指导可以减少患者个人支出，并可以降低整体卫生系统的医疗费用。有学者建议，患者财务指导计划应与心理困扰评估和支持相结合，因为患者对于讨论财务问题的舒适度和意愿是干预的重要组成部分。
国内外均有各种针对肿瘤患者的援助机构和措施，例如中华慈善总会早年发起的各种肿瘤援助项目，近年风靡的网络互助项目等，社工或肿瘤科医生熟知这些援助可能对部分减轻患者FT压力有所帮助。
治疗决策时纳入成本因素。患者希望与其主治医生/团队讨论治疗费用，并在做出治疗决策时将医疗费用作为一个重要因素。然而在美国，只有三分之一的患者与治疗团队进行过这类对话。围绕治疗费用进行讨论的前提是能够获得关于医疗服务、处方药和住院治疗的准确费用信息（总费用和个人支付费用）。相关医务人员还需要接受专门培训，以提高在讨论治疗费用时患者的满意度。
例如，医生可以与患者共同讨论免疫疗法的剂量选择，以及如何减少就诊次数和由此产生的交通费用，并将对工作的影响降至最低。然而，目前可简化患者日程安排的相关工作流程和信息系统尚未优化，这一限制既是目前未满足的需求，也是医学界在患者层面减轻FT的创新机会。
此外，围绕疾病预后，患者与临床医生之间的讨论也至关重要。临床医生需要澄清患者治疗目标，并确保其完全理解拟采用治疗方法的风险和获益。基于患者设定的治疗目标，医生应当让患者理解，积极治疗可能带来较高成本，而获益不一定和费用成正比。
然而，我们也要认识到，虽然临床医生与患者沟通治疗成本旨在帮助减轻患者FT毒性，但目前对于临床医生是否应直接和患者沟通个人费用估计以及如何沟通，业内尚未达成共识。医患双方在诸多问题认知上存在差异，同时相关政策也面临挑战。
减少低价值诊疗。肿瘤科医生还可以通过采取节约成本的治疗手段减轻患者经济负担。这包括在可能的情况下使用生物类似物或仿制药物；减少门诊重复就诊、实验室检查或影像学检查；在考虑到两种同样有效的治疗方法时选择费用较低的治疗。美国内科医师委员会于2012年发起“明智选择”运动，旨在鼓励各专业临床医生选择高价值和以证据为基础的诊疗，减少冗余和不必要治疗措施。例如，通过简化诊疗和护理可以帮助患者的护理者（其配偶或子女等）保持就业，从而尽可能维持家庭收入。
为了给肿瘤学“明智选择”提供指导，ASCO指出癌症筛查、监测和治疗中10种价值较低、应予以限制使用的方法。对转移风险低的早期癌症（如乳腺癌和前列腺癌），应限制高成本影像学常规检查，如正电子发射断层扫描（PET-CT）、CT和放射性核素骨扫描。他们还建议在肿瘤监测期间或对无症状患者限制使用这些检查。建议体能状态不佳的患者限制进行化疗，限制使用粒细胞刺激因子预防低级别白细胞减少症，以及限制高成本止吐药用于普通呕吐的防治等。
然而，自“明智选择”活动启动以来，多项研究报告显示，肿瘤学界对ASCO的“明智选择”建议的接受程度很低。肿瘤科医生有必要复习这些指南，并与患者进行交流，以减少低价值和证据不足的治疗。
总结
FT不是一个抽象的社会或政策问题，而是每天影响患者的临床问题。对于接受化疗的患者，医生会主动询问毒性，如恶心或神经病变。同样，医生应主动询问患者的财务问题，并为那些有财务问题的患者制定适当的改善措施。
FT对肿瘤患者预后产生了显著负面影响。减轻患者FT的解决方案需要多方面协作，除了社会和之外，医学界内部也可以采取措施为减轻患者FT做出贡献，例如进行成本讨论，普遍FT筛查以及引入财务指导等多学科干预措施，这些举措在提高肿瘤治疗可及性等方面至关重要。与上述举措相关的前瞻性和随机研究正在进行中，未来仍然需要高水平证据和新见解，以改进肿瘤学临床实践中个体化FT干预。
参考文献
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