|
|
作者：e药安全
肺叶切除术vs亚肺叶切除术，长达半世纪的争议，是否就此落幕？
从上世纪60年代至今，肺叶切除术+纵膈淋巴结清扫一直是早期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方法。但随着影像诊断技术的进步，CT肺癌筛查日渐普及，早期肺癌检出大幅增加。早期NSCLC的标准疗法能否进一步优化？切除范围更小的亚肺叶切除术是否可行？全球学者围绕这个话题，开展了长达半世纪的争辩。
1995年，北美肺癌研究小组（LCSG）完成了针对Ⅰ期周围型NCSLC患者的随机对照试验，结果发现，亚肺叶切除术组的复发率比肺叶切除术组高3倍，整体生存预后更差[1]。这项随机对照试验巩固了肺叶切除术在早期肺癌手术中的“金标准”地位。此后，许多小规模、单中心研究相继开展，结果各有不同。亚肺叶切除术对标准地位发起的挑战，始终缺乏有力的证据“一锤定音”。
直到近两年，两项大型Ⅲ期随机对照试验——JCOG0802研究[2]与CALGB 140503研究[3]相继公布结果，为亚肺叶切除术的实施提供了高级别的循证证据。《新英格兰医学杂志》发布了题为《开启“精准”肺癌手术纪元》[4]的述评，盛赞这两项研究具有“里程碑意义”，将“确立亚肺叶切除术为部分特定NSCLC患者的标准治疗方式”。
这是否意味着，横跨半世纪的争议终于可以盖棺定论？复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授认为，对这两项研究要“保持谨慎的态度”，不能盲目照搬到临床；在实践中，应根据患者具体情况，选择个性化的手术方式。
不照搬研究结论，不盲从权威观点
21世纪初，为探索早期NSCLC的最佳手术方式，日本临床肿瘤协作组（JCOG）携手西日本胸部肿瘤协作组（WJOG）开展了鼎鼎大名的JCOG系列研究。去年，顶刊《柳叶刀》发布了JCOG 0802研究结果，在肺癌领域投下一块重磅巨石，引起广泛热议。
研究结果显示，对于肿瘤直径≤2cm，CRT（肿瘤实性成分比值）>0.5的外周型IA期NSCLC患者，行肺段切除术后，5年总生存显著高于行肺叶切除术的患者（94.3％vs 91.1％）。按照研究预先设置的优效性检验标准，对这类患者，应推荐肺段切除术为标准治疗。
但出乎许多人意料的是，JCOG 0802研究的PI、现任世界国际肺癌研究联盟肺癌分期委员会主任Hisao Asamura教授却坚定地表示，对周围型早期NSCLC，肺叶切除术仍是标准治疗。
陈海泉教授告诉“医学界”，他与Hisao Asamura教授私交甚笃，曾多次邀请Hisao Asamura教授参会讲课。为什么他的观点竟与研究结论背道而驰？陈海泉教授通过E-mail与Hisao Asamura教授进行了交流。
“其一，在JCOG 0802研究中，肺段切除术组的局部复发率比肺叶切除术组高出将近一倍（10.5％vs 5.4％）。其次，该研究的结果显示，肺段切除术没有展现出保留肺功能的作用，其FEV功能回报率只有3%，未达到研究者的预期目标。第三，Hisao Asamura教授认为肺段切除术非常复杂，手术时间长，术中创伤大，漏气率更高，围手术期并发症多。综上所述，他认为不能单凭这个研究推荐肺段切除术取代肺叶切除术。”陈海泉教授介绍。
在两人往来邮件中，Hisao Asamura教授对研究中肺段切除术复发率高而死亡率低的矛盾进行了解释，他认为这是“肺叶切除术组更多的患者发生了远处器官转移相关死亡”所致。
但对他的解读，学界也不乏反对意见。此前就有国内胸外科专家对媒体表示，JCOG 0802研究用总生存作为主要终点是“合理的”，肺叶切除术导致的间接死亡对患者而言同样也是损失[5]。
此外，对该研究的入组筛选，也有不乏质疑的声音。“这个研究的入组时间很长，但在肺叶切除组和肺段切除组中各有11.4%与13.2%的患者，并不符合其入组标准（CRT＞0.5）。对于肺段切除术组局部复发率高的问题，是因为切缘不够？还是手术不够规范？Hisao Asamura教授还没有给出详细的资料。”陈海泉教授坦言，不同于药物临床试验，外科临床研究始终面临着干预措施难以标准化的问题，因此，临床工作者应该“非常谨慎地解读研究结果”。
“如果肿瘤处于优势肺段，能很好地保留足够切缘，我们可以选择肺段切除术；但如果患者不符合这些条件，肺段切除手术可能带来较大的风险，我们还是会选择肺叶切除术。”他认为，“我们不能机械地照搬研究结论，或者盲目遵从PI的解读。”
顶刊接连发文，对外科医生是“很好的信号”
近日发布于顶刊《新英格兰医学杂志》的CALGB 140503研究则是一项多中心、国际性、随机、非劣效性的Ⅲ期临床试验。受试者的入组标准包括：术前CT检查显示有1个≤2cm的周围肺结节，肿瘤中心位于肺部的外三分之一，肿瘤位置可接受亚肺叶切除术或肺叶切除术、通过术中冰冻病理证实右侧肺癌的4、7、10站淋巴结和左侧肺癌的5、6、7、10站淋巴结阴性等。
研究共纳入697例患者，随机分为两组，分别接受肺叶切除术或亚肺叶切除术。在亚肺叶切除术组中，59.1％接受了肺楔形切除术，37.9％接受了解剖性肺段切除术。研究中位随访时间为7年。
结果显示，亚肺叶切除术组的5年无病生存率为63.6％，肺叶切除术组的5年无病生存率为64.1％。两组患者疾病复发或死亡的风险比为1.01（95％CI：0.83-1.24），根据患者的就诊地点进行调整后，风险比为0.99。
在总生存率方面，亚肺叶切除术组的5年中生存率为80.3％，肺叶切除术组5年总生存率为78.9％，两组患者的死亡风险比为0.95（95%CI：0.72-1.26）。
在复发方面，在687例符合评估条件的患者中，亚肺叶切除术组与肺叶切除术组的疾病复发率为30.4％vs 29.3%，局部复发率为13.4% vs 10%。两组患者的5年无复发生存率为70.2% vs 71.2%，风险比为1.05（95%CI：0.80-1.39）。
由此可见，在该研究中，行亚肺叶切除术的外周早期NSCLC患者，在5年无病生存率、5年总生存率和5年无复发生存率这三个方面，均不劣于行肺叶切除术的患者。
陈海泉教授指出，不同于JCOG 0802研究的影像学入组标准，CALGB 140503研究通过术中冰冻病理结果筛选入组患者，仅有淋巴结阴性的患者才能进入随机化程序。但遗憾的是，当前发布的研究论文及其补充材料中同样缺少了一些重要细节：如基线入组时实性结节的具体比例，亚肺叶手术特别是楔形手术的切缘等。
“我常说，过去二三十年来，除了加拿大多伦多总医院在肺移植供体保存方面取得的突破外，我们普胸外科没有发过什么‘大新闻’。这两项研究相继发表于顶级期刊，对外科医生来说是个很好的信号，鼓励大家多做临床研究。”陈海泉教授肯定了两项研究发布的意义，但他也再度强调，应多关注研究细节，谨慎看待研究结论及其临床应用。
肺叶或肺段，手术或不手术，都是为了患者的利益
JCOG0802研究与CALGB 140503研究的启动时间和发布时间相当接近——前者于2008年启动，而后者更早，于2007年6月开始招募患者。研究的入组标准和干预措施都反应了当时日本与北美对早期肺癌分型的认识以及肺癌手术水平。陈海泉教授介绍，上世纪90年代，日本通过CT筛查肺癌，发现了许多早期肺癌，其中也包括许多磨玻璃结节（GGO）。日本研究者通过JCOG系列研究，验证了影像学表现与预后的相关性，并根据CRT数值对早期肺癌进行细分，筛选亚肺叶手术的适用人群。
在国内，早期肺癌筛查与微创手术研究起步较晚，却恰逢其时，赶上了2011年肺癌病理学分类的大更新，原位癌、微浸润癌等新分类、新定义的问世，为早期肺癌研究带来了突破口。“我们抓住了这个机会。”陈海泉教授说。
2016年，陈海泉教授领衔的团队在《临床肿瘤学杂志》上发表了题为“冰冻病理指导的亚肺叶切除”[6]的研究。他指出，如果术中冰冻病理结果为良性，不必继续做肺叶切除；如果是原位癌和微浸润癌，也只用作局部切除，无需淋巴结清扫。仅有在术中病理报告是浸润性腺癌时，才应按照传统方式，进行肺叶切除或肺段切除+清扫。随后的对1600多例大样本的长期随访结果证实，在这一策略的指导下，5年无复发生存率达100%；且术中冰冻病理与术后病理诊断一致率达到96.1%。这些成果被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）早期肺癌诊治指南引用，对临床实践产生了切实的影响。
近来肺癌微创手术飞速发展，无论是操作设备，还是认识水平，都与十年前不可同日而语。基于多年的经验与思考，陈海泉教授提出了“微创3.0”的理念，并由团队总结成文，于2018年在《外科学年鉴》刊出[7]。
他认为，微创手术不能局限于‘切口小’与‘少打洞’的切口微创，还要包括内部脏器的微创以及淋巴结的微创。“有时候淋巴结的清扫比切口创伤还大，因此我们要明确，什么患者需要做扫荡式的淋巴结清扫，什么患者可以做选择性清扫，什么患者不应该做清扫。通过多学科的共同参与，让手术方式和淋巴结清扫策略更加合理化、精准化。”陈海泉教授介绍，“另外，现在还有许多新的技术，如立体定向放疗、射频消融术等等，相继对外科手术这一标准治疗手段发起挑战。但外科医生不应该惧怕挑战。应该去研究哪种治疗手段能更好，一切都是从患者利益出发，以患者利益优先。”
专家简介
陈海泉 教授
复旦大学胸部肿瘤研究所所长、复旦大学附属肿瘤医院胸外科主任、胸部肿瘤多学科首席专家、肺癌中心主任。
美国胸外科学会(AATS)会员发展委员会委员、教育委员会委员、胸外科临床实践标准委员会委员。
2021年哈佛大学Schuster distinguished lectureship。
2022年 AATS GGO肺癌处理专家共识主席。
中国医师协会胸外科医师分会副会长、中华医学会胸心血管外科学会食管疾病学组副组长、上海医学会胸外科分会候任主委、上海市抗癌协会肺癌专委会主委。
J THORAC CARDIOV SUR编委、J CANCER RES CLIN副主编、JTO CRR副主编。
参考文献：
[1]Ginsberg RJ, et al.Chest. 1994 Dec;106(6 Suppl):318S-319S.
[2]Saji H, et al.Lancet. 2022 Apr 23;399(10335):1607-1617.
[3]Altorki N, et al.N Engl J Med. 2023 Feb 9;388(6):489-498.
[4]Rusch VW. N Engl J Med. 2023 Feb 9;388(6):557-558.
[5]http://mdweekly.com.cn/paper/news.php?id=21002
[6]Liu S, et al.J Clin Oncol，2016, 34(4):307-313.
[7]Cheng X,et al. Ann Surg，2018，267(1):37-38.
推荐阅读
患者招募，临床试验汇总
肺癌系列文章汇总
肺癌相关指南及专家共识大汇总
新药咨询或进群交流加微信：251170937肺友交流群、同行交流群(点击)
原文地址：http://mp.weixin.qq.com/s?src=11×tamp=1688364542&ver=4627&signature=AU2DZj*DGMJPW*lHGexrplNeW0mXWhzemjmTTe-Cvl3AuVAGmoFzxx7v05k-9NGvIfDK7nwgcHe8dYvXtA3Qkn2*A7W8yQxk7VULykKyjuaZl2r70vG-3euQjpF1NVmc&new=1 |
|
