EVEREST：佐利替尼（Zorifertinib，AZD3759）治疗脑转移EGFR敏感突变非小细胞肺癌

EVEREST（AZD3759-003）研究是一个Ⅱ/Ⅲ期、随机、对照、开放的临床研究，在初治的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中，将Zorifertinib和目前的标准一线EGFR TKI药物进行头对头比较。432例患者按照1:1随机分为试验组和对照组。研究分层因素包括性别、吸烟状态、ECOG评分。目前正在入组阶段。主要研究终点为由盲化独立中心评审（BIRC）采用RECIST 1.1标准评价两组的无进展生存期（PFS）。


前，广东省人民医院吴一龙教授、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授等研究者在CELL子刊《MED》杂志发表佐利替尼III期临床——EVEREST研究最新结果。结果显示，对于伴脑转移的晚期一线非小细胞肺癌患者，相较于第一代EGFR-TKI，佐利替尼可明显延长患者整体和颅内的无进展生存期；佐利替尼组60%患者后续可序贯第三代EGFR-TKI治疗，进一步延长脑转移患者的总生存期（超过3年）。

EGFR阳性的非小细胞肺癌患者脑转移发生率高、预后差，严重影响患者的生存和生活质量。作为目前已知唯一非外排蛋白底物的EGFR-TKI，佐利替尼可100%透过血脑屏障，对颅内肿瘤>3个、L858R基因型、有神经症状等预后较差的患者，也能带来可靠获益。

背景


佐利替尼（AZD3759）是一种具有高血脑屏障穿透能力的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），在伴有中枢神经系统（CNS）转移患者的I期和II期研究中表现出良好的颅内和全身抗肿瘤活性。

研究方法

III期临床试验EVEREST研究（NCT03653546）入组EGFR敏感突变、未经治疗、未接受放疗、有或无神经症状、伴CNS转移的晚期非小细胞肺癌患者。患者按1:1比例随机接受佐利替尼或第一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼，对照组）治疗。主要研究终点是盲态独立中心审核（BICR）基于RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。

研究发现

研究共入组439例患者（佐利替尼组220例；对照组219例）。大多数患者具有EGFR L858R突变（55%）或超过3个CNS病灶（54%）。与对照组相比，佐利替尼的中位PFS明显更长（9.6个月对6.9个月；风险比[HR]为0.719；95%置信区间[CI]为0.580–0.893；p = 0.0024）。与对照组相比，佐利替尼显著延长颅内PFS（BICR基于mRECIST 1.1评估：HR, 0.467；95% CI, 0.352–0.619；研究者基于RANO-BM评估：HR, 0.627；95% CI, 0.466–0.844）。总生存期（OS）尚未成熟；在后续接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中，佐利替尼的预估中位OS为37.3个月（HR，0.833；95% CI，0.524–1.283）。佐利替尼的安全性特征与其以往报告的数据一致。

结论

与第一代EGFR-TKI相比，佐利替尼显著改善了整体和颅内PFS；不良反应可控。佐利替尼与第三代EGFR-TKI的序贯治疗显示出延长患者OS的潜力。研究结果支持佐利替尼作为伴CNS转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者的一种全新的、经过良好验证的一线治疗选择。

首个专门针对伴中枢神经系统 (CNS)转移EGFR突变晚期一线III期临床。
大样本研究的显著阳性结果带来了佐利替尼（AZD-3759）在肺癌CNS转移治疗；
研究的对照组设为一代EGFR-TKI，需要对比三代EGFR-TKI。

首个EGFR突变CNS转移患者III期临床，EVEREST研究中400多例一线脑转移患者数据证实了AZD3759对照一代EGFR-TKI取得了整体（9.6月vs 6.9月）和颅内PFS （15.2月vs 8.3月）的显著获益和OS获益趋势（数据尚未成熟）。
佐利替尼的一些优势亚组，比如L858R（PFS：9.6vs 6.3个月，p=0.0008）；入组患者基线中20%以上的有症状患者和50%以上颅内病灶>3的肿瘤负荷大的患者。

EVEREST研究证明佐利替尼（AZD-3759）相比一代TKI，显著降低脑转移患者的死亡/进展风险，而在颅内病灶iPFS上也观察到更长的获益和死亡/进展风险的下降。

EVEREST研究证实了佐利替尼对颅内病灶更强的控制能力，次要终点颅内iPFS为15.2月vs 8.3月，相比对照组延长了6.9个月，显著降低颅内进展/死亡风险53%，P<0.0001；BICR采用RECIST1.1和mRECIST1.1，以及研究者采用RECIST1.1和RANO-BM标准的不同评估体系均取得了一致的显著阳性结果。而患者整体PFS结果为9.6月vs 6.9月，延长了2.7个月，降低了28%整体死亡/进展风险。观察次要终点颅外病灶ePFS为9.6月vs 9.6月，证明在颅外病灶控制上佐利替尼与一代TKI效果相当。总之，佐利替尼对颅内、颅外病灶均有疗效，优势是对颅内病灶控制更强；佐利替尼对CNS转移患者的更强的颅内控制最终能转化为整体PFS的获益。

200mg佐利替尼治疗剂量在安全性和疗效上优于300mg剂量组；
佐利替尼治疗后出现T790M耐药比例为62.5%，序贯三代EGFR-TKI后OS可达37个月。而这些结果在EVEREST研究中也基本得到验证，在OS不成熟的情况下仍观察到了OS的获益趋势。可见，EGFR T790M突变可能是佐利替尼最常见的继发耐药突变，患者在疾病进展后可使用第三代EGFR-TKIs进行后续治疗。

EVEREST研究中佐利替尼（AZD3759）治疗组的不良反应发生率较高，3级及以上治疗相关AE达到65.9%。
佐利替尼作为一个口服的EGFR-TKI类药物，目前观察到的AE谱是与其他已上市EGFR-TKI类药物类似的，主要表现为皮肤反应、消化道反应和肝损伤方面。虽然3级及以上治疗相关AE发生率高于对照组第一代EGFR-TKI, 但仍集中在皮疹和痤疮样皮炎(各13.6% vs 0.5%）、腹泻（13.2% vs 0.5%），肝酶升高的发生率也是与第一代EGFR-TKI相当的（ALT升高为10.9% vs 10.6%; AST升高为6.8% vs 7.3%）。虽然佐利替尼组发生剂量降低或暂停用药的患者比例较高，但最终导致研究治疗终止的治疗相关AE发生率还是较低的，仅为5.9%，说明绝大部分AE是可逆的，经剂量调整及对症处理后可以缓解或恢复。而研究中佐利替尼组尚未发现有确诊的间质性肺炎。虽然佐利替尼具有高的BBB渗透性，但研究中也尚未观察到中枢神经系统相关AE。 另外，研究观察到佐利替尼组发生剂量调整的患者的中位PFS，与总人群相比，也未见降低。


EVEREST（AZD3759-003）研究拥有更大样本量，是一项前瞻性Ⅱ/Ⅲ期研究，专门针对脑转移患者进行的随机对照研究。其意义在于，该研究是第一次在脑转移人群中比较不同EGFR TKI的获益。之前吴一龙教授进行的BRAIN研究比较的是EGFR TKI和[全脑放疗（WBRT）±化疗]。与既往药物不同，Zorifertinib的透脑性较好，希望通过EVEREST（AZD3759-003）这个随机Ⅱ/Ⅲ期研究，将来能够确立脑转移患者的标准治疗。BRAIN研究显示第一代EGFR TKI优于全脑放疗（WBRT），确立了第一代EGFR TKI可以作为标准治疗；如果Zorifertinib比第一代EGFR TKI更好，则会建立一种新的标准治疗。