肿瘤生态学理论

中山大学宋尔卫院士重磅综述：肿瘤生态学理论

REVIEW | Open Access

The Theory of Tumor Ecosystem

Xueman Chen, Erwei Song

Cancer Communications. 2022

https://doi.org/10.1002/cac2.12316

文章亮点

1. 在“肿瘤微环境”概念的基础上，创造性地提出将肿瘤及其宿主形成的整体比作一个生态系统的观点，并首次引入“肿瘤生态圈（onco-sphere）”的概念：肿瘤生态系统，即系统的肿瘤生态圈。

2. 系统综述肿瘤与宿主内环境之间的相互作用，将整体的肿瘤生态圈分为三个层级：原发肿瘤生态圈（肿瘤原发灶）、区域肿瘤生态圈（转移淋巴组织）以及远处肿瘤生态圈（器官转移灶）。

3. 讨论肿瘤生态理论对肿瘤临床治疗实践的指导作用和应用价值，介绍肿瘤生态疗法的原则、策略及潜在靶点。

4. 探讨人工智能技术发展带来的肿瘤生态系统可视化、建模以及分型的研究现状，为抗肿瘤生态治疗策略选择奠定基础。

文章简介

“宿主的内环境之于肿瘤细胞，就好比生态环境之于生物个体。”

在大量临床实践及系统性研究的基础上，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队率先提出了肿瘤生态学说——将肿瘤细胞比作活的有机体，强调恶性肿瘤与宿主内环境各级组织、器官及系统之间的密切关系，由二者共同构成可持续发展的肿瘤生态系统。本文首次提出“肿瘤生态圈（onco-sphere）”的概念，将肿瘤生态系统划分为不同层级（原发灶、区域淋巴结、远处器官）的肿瘤生态圈，系统综述了肿瘤细胞与局部微环境、远处器官组织以及免疫、神经与内分泌系统的相互作用，并介绍了肿瘤生态系统可视化、建模及分型的研究进展，讨论了肿瘤生态与肿瘤治疗的相互影响，由此提出肿瘤生态理论指导下的抗肿瘤生态治疗策略。

图文导读

1. 肿瘤生态系统的概念及肿瘤生态圈的划分

作为肿瘤生态学说的核心，肿瘤生态系统是指肿瘤与宿主内环境及外界环境中各种理化、生物因素之间通过物质交换、能量流动与信号传递进行相互作用、相互联结形成的整体。本文首次提出“肿瘤生态圈（onco-sphere）”的概念，将肿瘤生态系统，即系统的肿瘤生态圈，划分为原发肿瘤生态圈（肿瘤原发灶）、区域肿瘤生态圈（转移淋巴组织）以及远处肿瘤生态圈（器官转移灶）三个不同的层级（图1）。

图1 肿瘤生态系统的层级结构

2. 肿瘤与宿主内环境的相互作用

根据宿主内环境的不同层级，综述了肿瘤细胞与局部肿瘤微环境、远处器官组织、免疫系统以及神经、内分泌系统之间的互作调控网络（图2）。

图2 肿瘤生态系统互作调控网络

3. 肿瘤生态理论指导下的肿瘤临床治疗实践

基于生态学原理，讨论肿瘤治疗对肿瘤生态的重塑作用、肿瘤生态改变对肿瘤治疗效果的影响以及肿瘤生态学理论指导下的抗肿瘤生态治疗策略选择与潜在靶点（原文表2）。

原文表2：代表性的抗肿瘤生态治疗靶点

4. 肿瘤生态学研究的前景与挑战

介绍人工智能技术发展背景下的肿瘤生态系统可视化、建模以及分型的研究现状与展望，为发展抗肿瘤生态疗法奠定基础，并预测一个以肿瘤生态系统脆弱性为靶向目标的癌症治疗新时代的到来。

文献是锻炼科研思维的最好方式，而综述则是了解前沿进展的最好途径。侧重系统免疫和肿瘤局部免疫的综述已经翻译，本次翻译主题是链接系统免疫和肿瘤微环境的肿瘤生态系统。

肿瘤是复杂的多方面生态系统，由恶性细胞组成，周围是异质的细胞类型混合物。在肿瘤发生过程中，不同的癌细胞群与微环境相互作用，有助于逃避其免疫系统和转移进展。既往可通过临床、影像、超声和检验等技术手段从解剖、组织、细胞和分子等多层面研究肿瘤。转化研究的主要目标之一是开发能够在异质微环境中解开这种复杂性的新技术。

大量的基因组学和转录组学研究揭示了主要的分子见解，并有助于设计针对患者的靶向治疗。然而，Bulk Sequencing对基因表达的量化仅代表组成细胞的平均表达谱，并受特定转录谱、每个样本中大量不同细胞类型和状态影响。当考虑到可能妨碍鉴定低水平亚克隆的检测限时，这一点变得尤为重要。在过去十年中，Single cell Sequencing的发展令人震惊，且已取得了不少成果。值得注意的是，RNA 和蛋白的空间分子分析将细胞生物学置于癌生物学的中心，并可用于剖析跨肿瘤微环境的相互作用。为了更多、更深入地了解肿瘤生态系统，我们组织了这次翻译，以期加深果友们对肿瘤转化研究和新理论的认知。

摘要肿瘤细胞被认为是一个可与宿主内部环境中的细胞或非细胞成分进行相互作用的“有机活体”，不仅包括局部肿瘤微环境，还有远端的器官生态位，以及免疫、神经和内分泌系统，共同构成一个自给自足的肿瘤生态系统（Tumor Ecosystem或Cancer Ecosystem）。而随着系统性肿瘤-宿主相互作用的证据越来越多，作者预测针对人类恶性肿瘤生态系统的脆弱性进行癌症治疗的新时代已经到来。

在该综述中，作者围绕原发性、区域性、远端和系统性的肿瘤生态圈组成的不同层次的肿瘤生态系统，全面地回顾了肿瘤细胞及其局部微环境、远端器官生态位、免疫、神经和内分泌系统之间的肿瘤-宿主相互作用，强调了以维持肿瘤生态系统稳态为内部驱动力的物质和能量流动。最后，基于先进的最新技术，探讨它们对这个动态交织网络的肿瘤生态系统进行可视化、建模以及分型的研究现状，并讨论更有效的基于肿瘤生态系统进行癌症治疗的合理策略。

---芒果成员：哈密瓜---

1.背景肿瘤是一种克隆进化的异质性疾病，因为具有遗传突变的肿瘤细胞可能获得选择性优势，使其能够快速适应外部压力并生存下来，称为“适者生存”[1]。这种类似进化的过程选择了更有效的肿瘤克隆，以在一个陌生的栖息地扩张，这也容易产生治疗耐药性。一般来说，肿瘤细胞的适应度是由其与周围生态位和宿主系统环境的互作决定的，本质上类似于生物体与生态系统的相互作用。大多数研究者持生态学观点，认为肿瘤是一个复杂的细胞生态系统，恶性细胞在其微环境中与其他宿主细胞共存并相互协作[2,3]。此外，单细胞基因组学已经被广泛应用于这些局部“肿瘤生态系统”的直接定位[4,5]。从更全面的角度看，肿瘤生态系统也可以理解为一个广泛、交叉的宿主-肿瘤生物圈，其中包括作为肿瘤细胞的“生物体”及作为肿瘤微环境 (TME)的局部/远端“生存栖息地”和远处的器官生态位，在内、外刺激因素 (如细胞因子、激素、神经介质、营养)的共同作用下，促进肿瘤细胞的恶性演化 (表1)[6,7]。

由于肿瘤生态系统这一概念已经超出了肿瘤微环境的范畴，我们在此引入“癌球”一词，它不同于“六钩蚴”——绦虫胚胎。通过这种方式，癌球可以划分为肿瘤起始、扩张和扩散，即原发、局部 (淋巴结)、远端 (转移前/后)以及系统癌球 (图1)。

利用生态学原理，肿瘤细胞作为一种新兴产物，利用不同的代谢和繁殖策略从现有宿主细胞中劫持资源和空间，逃避/防御宿主免疫的捕食，并在循环中相互协作，与新的肿瘤圈共同进化，最终定植为宏观生长产物[8]。三个基本因素对癌球形成至关重要：能量，微环境，互动网络。能量对细胞的生存和繁荣至关重要，能量来源于生物分子，如葡萄糖、蛋白和脂质，或铁和磷等元素。值得注意的是，物质循环和能量流很大程度上依赖于细胞间的代谢互作，是维持肿瘤生态稳态的驱动力，类似于自然生态系统的生物地球化学循环。在癌球中，细胞外的空间可被肿瘤细胞及其同类侵入、定植和重塑。作为反馈，各种各样的环境选择压力正在重塑肿瘤细胞的恶性特征。有利于肿瘤生长的细胞相互作用 (如共生、互惠)或对抗肿瘤发展 (如捕食、寄生和竞争)在很大程度上决定了它们在不同肿瘤领域中的生态作用。从进化的角度看，肿瘤细胞通过共享扩散因子进行合作，使单个细胞绕过一个一个收集所有肿瘤特征[9]。肿瘤细胞和激活的基质细胞之间的互惠关系也为它们共同进化提供了适应性优势[10,11]。此外，肿瘤和抗肿瘤免疫模型可能类似于猎物和捕食者。在自然界中，捕食者以猎物为食成长壮大，而在肿瘤生态系统中，作为猎物的癌细胞可以发展出广泛的反适应能力来躲避免疫的捕食。而与突然获得或失去的捕食不同，寄生的特点是繁殖不会立即导致宿主死亡。类似地，肿瘤细胞会劫持附近的组织以获得空间和代谢益处，因为它们可以利用生长因子，诱导新的血管生成，并分解细胞外基质 (ECM)进行集体入侵。竞争不仅存在于异质性的肿瘤群体中，而且存在于肿瘤细胞和基质细胞之间，争夺氧气、能量等生命资源。此外，各种选择性压力 (如，营养剥夺、缺氧、氧化应激、增强硬度、生活方式恶化和治疗干预)可能会触发癌变细胞和基质细胞的代谢重组，以补偿细胞外环境的不利影响，进一步重编程更适合恶性生长的癌球[12]。

肿瘤生态系统的概念扩展和深化了我们对肿瘤病理生物学的理解，超越了与肿瘤微环境的局部相互作用。此外，肿瘤细胞还可通过全身神经和内分泌信号与宿主宏观环境相互作用，表现为副肿瘤综合征。在此，我们聚焦于肿瘤细胞与宿主之间的系统相互作用及其微环境、远端器官生态位、免疫、神经和内分泌系统，将肿瘤生态系统界定为不同层次的肿瘤球。随着肿瘤生态系统可视化、建模和分型的成功，我们讨论了生态学上的合理策略，以开发新的靶向治疗肿瘤的方法。

---芒果译者：Hachi---
2 适应局部环境肿瘤微环境由多种非肿瘤细胞和细胞外基质组成。在此，我们将肿瘤细胞及其周围环境的组织称为原始肿瘤区域。在构成癌症特征的所有异常生物事件中，肿瘤间质的互作失调尤为突出。细胞因子穿梭、外泌体传递、代谢物扩散以及细胞间的直接接触能够实现细胞间的持续通信，引发广泛的恶性行为[13,14]。通常，肿瘤区域中不同类型细胞间的信息和能量流动是通过受体连接介导的信号转导来完成的。类似于不同物种间的共生行为，癌症衍生介质可以招募、激活或培养基质细胞，赋予它们有利于血管生成、炎症和侵袭的促瘤表型。例如乳腺肿瘤上皮细胞释放的Rho相关激酶（ROCK）可以选择性激活蛋白激酶-R样内质网激酶（PERK）信号，诱导成纤维细胞重编程并促进肿瘤进展[15]。
2.1 肿瘤基质细胞相互作用在许多实体恶性肿瘤中，癌相关成纤维细胞（CAF）是最丰富的基质细胞，分布于肿瘤区域。由于细胞起源的多样性，这些表型异质的成纤维细胞在癌症发展过程的多步骤中进化出了高度可塑性的功能，已经有了全面综述[16]。例如，促肿瘤性CAF亚群（CD10+GPR77+）为癌症干细胞（CSCs）提供了一个保护生态位，以抵抗乳腺癌和肺癌的化疗[17]。除了白细胞介素-6（IL-6）和IL-8外，趋化因子及其同源受体还处于肿瘤CAF串扰的交叉点，因为癌症释放因子激活的CAF可以分泌大量趋化因子，对癌细胞起相互作用，促进其恶化[18]。值得注意的是，CAFs释放C-X-C基序趋化因子配体（CXCL）12，对表达C-X-C基序趋化因子受体（CXCR）4的癌细胞发挥促增殖作用[19]。
肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)协调促瘤炎症，因为它们优先位于血管较差的肿瘤-宿主组织界面、缺氧区域和出现肿瘤侵袭的区域[20]。肿瘤细胞通常通过逃避吞噬作用并通过趋化因子和细胞因子（如C-C基序趋化因子配体（CCL）2、转化生长因子（TGF）β和IL-10）使巨噬细胞向M2样表型分化，从而与巨噬细胞相互作用。在TAM激活后，大量与癌变过程密切相关的生长因子、蛋白水解酶和其他炎症介质被释放到肿瘤细胞中。血管内皮生长因子（VEGF）-A刺激血管形成，促进肿瘤快速生长[21]。在血管周围，TAM分泌的表皮生长因子（EGF）和癌细胞分泌的集落刺激因子（CSF）-1可以增强肿瘤细胞的血管内灌注[22]。同样，间充质样癌细胞分泌的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）激活TAM，随后，TAM通过CCL18介导的核因子-κB（NF-κB）信号，在正反馈回路中诱导癌细胞的上皮-间充质转化[23，24]。
中性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞也被列为肿瘤相关炎性细胞，这些细胞与癌细胞协调，对于原发肿瘤的炎症和免疫抑制状态有很大贡献[25–27]。炎症以积极的前馈方式与肿瘤发生联系在一起，因为活化的炎症细胞产生活性氧和活性氮中间产物，从而诱导癌细胞发生突变，由此而产生的DNA损伤将炎症反应重新导向促肿瘤方向[28，29]。
---芒果译者：归来仍是少年---
2.2肿瘤-血管系统相互作用肿瘤血管生成是一个微调过程，可平衡促血管生成因子和抗血管生成因子的作用，从内皮细胞和周细胞的趋化性开始[21]。VEGF-A是主要的血管生成因子，而血小板反应蛋白-1 是关键的血管生成抑制剂，其表达受到上皮细胞中癌基因过度表达或成纤维细胞中肿瘤抑制因子的失活（例如肿瘤蛋白 p53 和前视网膜母细胞瘤相关蛋白Rb）[30]。值得注意的是，肿瘤细胞与附近其他细胞之间存在共生关系，因为新血管生给共享的肿瘤带来充足的营养因子（丰富的血液、氧气和扩散因子供应）。一方面，肿瘤血管壁细胞作为血管支持肿瘤细胞；另一方面，还通过旁分泌与肿瘤细胞相互作用，从而调节癌症的生长、发展和耐药性[31, 32]。

2.3肿瘤-细胞外基质相互作用作为主要的非细胞成分，ECM不仅在肿瘤内为细胞提供结构和机械支持，还作为参与多个细胞过程调节剂的多样化储存库[33]。恶性细胞和基质细胞可以通过产生大量 ECM 蛋白来沉积、分解和重塑 ECM，包括胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和蛋白水解酶，从而相互微调这些细胞的异常行为[34]。具体而言，ECM 成分内的生化变化（例如羟基化和酶促交联）可以重构空间隔室，从而将局部隔离因子（例如 VEGF-A）释放到原发肿瘤中[35]。此外，ECM 的生物物理特性，包括硬度、密度、刚度和张力，对癌细胞的迁移和集体侵袭具有不可或缺的影响[36]。基质降解和周转可以通过基质降解蛋白酶进行协调，特别是基质金属蛋白酶 (MMPs)，允许新血管生成和进一步的肿瘤侵袭[37]。因此，与肿瘤细胞相互作用的肿瘤相关基质细胞和细胞外信号协同构建支持肿瘤发生的异质群落。随着肿瘤生长，恶性细胞与周围环境竞争空间和代谢益处，形成缺氧，酸性和营养不良的肿瘤，有利于克隆选择更具侵袭性的肿瘤细胞向外扩散。值得注意的是，累积的细胞外乳酸和伴随的酸化对肿瘤微环境产生深远影响，通过阻碍树突细胞（DC）活化，抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能[38, 39]，促进TAM极化[40]，刺激内皮细胞诱导血管生成[41]，以及促进成纤维细胞活化和MMP控制的基质重塑[42, 43]，最终可能导致肿瘤进展。此外，诸如治疗干预之类的外部刺激可能会重编程原发肿瘤的发展。值得注意的是，肝脏手术产生的缺氧会对残留的肿瘤细胞施加了侵袭性CSC表型[44]。此外，乳腺癌新辅助化疗是一把双刃剑，一方面通过诱导干扰素反应来增强抗肿瘤免疫，另一方面使巨噬细胞向促炎表型分化，产生化疗耐药[6]。
综上所述，原发性肿瘤的内部和外部因素利用肿瘤细胞及其同伙在局部环境中具有适应性优势和侵袭性。

背景

历史上，癌症的研究和治疗主要集中在恶性细胞及其肿瘤微环境上。然而，血管、淋巴和神经系统在肿瘤和宿主之间建立了远程联系。这种交流是由宿主或肠道微生物群产生的代谢产物以及全身神经内分泌、促炎和免疫回路介导的，所有这些都通过分子定义的生物学机制决定了恶性疾病的发展轨迹。此外，年龄、共病和联合用药对癌症患者的发展、进展和治疗反应有重大影响。从这个角度来看，我们提倡对恶性疾病进行全身生态的探索。我们推测，积累关于宿主和肿瘤之间复杂关系的知识将形成系统性全身干预的合理策略，最终将改善癌症患者的肿瘤控制和生活质量。

简介

2023年1月19日，来自法国科德利埃研究中心的Guido Kroemer及其团队在Nat Med (IF: 36.13)杂志上发表名为Bodywide ecological interventions on cancer的研究[1]。

主要结果

历史上，癌症被认为是一种由 (epi)基因不稳定细胞引起的细胞自主疾病。因此，旨在根除恶性细胞的治疗包括细胞毒性剂、电离辐射和靶向剂 (图1a)。后来认识到肿瘤需要非转化基质细胞的支持，导致了抗血管生成疗法的发展 (图1b)。最近，肿瘤浸润性白细胞和肿瘤特异性T细胞的检测产生了免疫监视和免疫治疗的概念 (图1c)。在这一阶段，肿瘤学领域的科学家一直在开发一个越来越复杂的空间分辨多组学技术库，以探索遗传异质性癌细胞周围肿瘤微环境的组织。然而，关于癌症的观点仍然是以肿瘤为中心。

图1. 癌症研究和治疗的范式转变

肿瘤生物学中的系统代谢

系统代谢在癌症发生中的作用已得到充分证实 (图2a)。营养物质的数量和质量都会增加患恶性疾病的风险。因此，肥胖是13种恶性肿瘤的已知危险因素，也与许多癌症的预后较差相关。从机制上讲，过多的营养物质 (氨基酸、葡萄糖、脂质)和生长因子 (如胰岛素和胰岛素样生长因子-1、IGF1)会抑制自噬并导致组织过早衰老。肥胖可以重新编程恶性细胞，使其对脂质的摄取增强，从而降低细胞毒性T细胞的免疫监视。脂肪组织来源的雌激素、脂肪因子和炎症介质有助于肿瘤发生和肿瘤进展。肥胖相关的高瘦素血症和低球蛋白血症可能解释了过度的血管生成和纤维化。肥胖还会影响基于PD-1的免疫疗法在肾癌患者中的疗效。有趣的是，肥胖与黑色素瘤和非小细胞肺癌 (NSCLC)免疫治疗应答的改善存在矛盾，这种效应可能部分是由于肥胖引起的功能性免疫衰竭、为免疫检查点抑制剂的重新激活和/或宿主与肿瘤代谢之间的相互作用提供了靶点。

图2. 将全身性生态系统的组成部分与肿瘤微环境联系起来的分子和通路

免疫治疗的医源性抑制

许多联合用药会干扰ICIs的疗效，如对乙酰氨基酚和糖皮质激素。此外，在癌症患者和临床前模型中，使用广谱抗生素会降低ICIs和抗CD19嵌合抗原受体修饰T细胞的抗肿瘤作用。这可能是由于与双歧杆菌属、布拉氏球菌属和乳球菌属的有益菌减少有关的免疫抑制生物失调，以及与韦略内拉属或亨加特拉属的有害细菌相对过多有关。小鼠实验表明，肠道微生物群具有体液疫苗应答以及ICI效应所需的全身佐剂效应。这种作用可能依赖于避免肠屏障的促炎性破坏、对肠相关免疫系统的作用、避免低维生素血症和亚精胺耗竭 (因为细菌在肠中产生维生素A、B3、B6、B12和多胺)、产生作用于模式识别受体的微生物群相关分子模式 (例如作用于TLR4的脂多糖或作用于c-GAS STING通路的胞质双链DNA)和微生物产生短链脂肪酸，例如戊酸盐和丁酸盐，所有这些都增强了细胞毒性T细胞的效应功能。

结论及展望

对连接我们身体不同器官和功能的通信网络越来越深刻的理解，正在改变癌症研究和临床肿瘤学的科学基础。事实上，发生在肿瘤外的过程，包括系统代谢、炎症和免疫以及神经内分泌回路水平的过程，通过分子定义的生物学机制决定恶性疾病的发展轨迹。此外，基础疾病、年龄、共病和联合用药都深刻影响癌症患者的预后和治疗反应。

鉴于越来越多的证据支持肿瘤形成的系统性、生态学观点，癌症治疗的整体方法，包括生活方式干预、营养和精神咨询，以及旨在减轻或逆转肥胖、血脂异常、抑郁、焦虑、慢性炎症和生物异常等疾病的药理学治疗。应在确诊癌症后立即将此类整体干预作为患者管理的一部分 (图3)，而非将此类整体干预推迟至保守治疗。基于肿瘤外过程是恶性疾病不可分割的一部分的认识，诊断程序和生物标志物发现不应仅关注肿瘤。相反，他们应评估导致肿瘤进展的全身紊乱，以及患者健康状况进行性恶化。同样，恶性疾病除了恶性传播外，还对宿主有广泛影响，而且恶性疾病还受到肿瘤外宿主因子的多因素调节，因此生物医学研究应给予恶性疾病更多的生态学探索空间。

图3. 癌症患者的未来管理

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02193-4

参考文献

1.Kroemer Guido,McQuade Jennifer L,Merad Miriam et al. Bodywide ecological interventions on cancer.[J] .Nat Med, 2023, 29: 59-74.