顶刊动态 | 早期乳腺癌围术期治疗的现状与进展

作者：NEJM医学前沿
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）是最常见的分子亚型，占比达65%~70%。全球顶刊《临床癌症杂志》（CA: A Cancer Journal for Clinicians）近期发表了一篇由加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心Hope S Rugo教授等撰写的重磅综述[1]，系统阐述了HR+/HER2-早期和转移性乳腺癌的系统治疗进展。

化疗仍是早期乳腺癌围术期治疗的基石，紫杉类与蒽环类药物是两大中坚力量。《柳叶刀》（The Lancet）杂志前期发表了早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）开展的一项大型meta分析报告，证实紫杉类联合蒽环类方案在降低复发和死亡风险方面最为有效[2]，一定程度上颠覆了“去蒽环”理念。北京协和医院沈松杰教授和中国科学院大学存济医学院刘长梅教授发表了同期评论[3]，深度解读了该研究结果，分析了其临床指导意义。

本期，“嘉议肿瘤”公众号“前沿早知道”专栏聚焦乳腺癌外科专题，精读上述综述和评论，分享前沿进展，为临床提供参考。



【1】 HR+/HER2-早期乳腺癌系统治疗的现在与未来



HR+/HER2-乳腺癌发病率随年龄增长而增加，治疗策略因疾病分期而异。无论早期还是晚期患者，内分泌治疗都是基石性的治疗手段。联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗可降低早期患者远处转移风险，改善转移性疾病患者总生存期（OS）。对于早期患者以及内分泌治疗耐药的晚期患者，化疗方案应根据分期和肿瘤生物学来选择。新型内分泌治疗、抗体药物偶联物（ADC）等新药物正在改变治疗格局。随着新的可及的治疗选择越来越多，临床决策时确定最佳的治疗排序非常重要，以最大化临床获益同时最小化毒副反应。尽管当前治疗选择日益丰富、疗效逐渐提高，耐药问题仍是一项主要挑战，且HR+/HER2-转移性乳腺癌仍不可治愈，更为有效的治疗策略仍待探索。联合治疗有望进一步提高疗效、延缓或克服耐药，如内分泌联合靶向治疗等。

这篇综述中，作者首先讨论了HR+/HER2-乳腺癌的病理和分子特征以及内分泌治疗耐药机制；随后阐述了HR+/HER2-早期和转移性乳腺癌既有的以及正在研究中的具有前景的新兴治疗方法，包括内分泌治疗、靶向治疗、化疗、ADC和免疫治疗，总结了重要的临床前和临床数据，讨论了对临床实践的意义，并强调了未来的研究方向。本文重点分享HR+/HER2-早期乳腺癌的新辅助和辅助治疗进展。

新药层出不穷，CDK4/6i和PARPi进入围术期治疗

早期乳腺癌的治疗以治愈为目的，重在降低复发风险，常采用多模式综合治疗，包括手术、放疗和系统治疗。系统治疗涉及术前的新辅助治疗和术后的辅助治疗，药物类型包括内分泌治疗、化疗和靶向治疗。其中内分泌治疗是最主要的组成部分，包含他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（AI）和卵巢功能抑制（OFS）。对于特定患者，靶向治疗也被推荐，例如对高危患者推荐联合CDK4/6抑制剂，携带BRCA1或BRCA2致病性突变患者推荐使用PARP抑制剂。表1和表2分别总结了HR+/HER2-早期乳腺癌领域已经完成的和正在进行的关键性临床试验。图1呈现了基于当前可用数据的HR+/HER2-早期乳腺癌治疗路径。

表1.HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗已完成的3期试验


表2.HR+/HER2-早期乳腺癌治疗正在进行的关键性3期试验



图1. HR+/HER2-早期乳腺癌当前治疗模式

HR+/HER2-亚型新辅助化疗pCR率低，生物学决定预后

对于HR+/HER2-早期乳腺癌，辅助化疗与新辅助化疗的无病生存期（DFS）或OS似乎没有差异。但新辅助治疗有一些独特优势，提供了评估治疗反应的窗口期，可提供预后信息、指导治疗策略调整，并在某些情况下提供保乳手术机会。新辅助治疗的目的是缩小肿瘤，在理想情况下达到病理学完全缓解（pCR）。但雌激素受体阳性（ER+）患者新辅助化疗的pCR率相对较低，多数研究中不超过5%~15%，反映出HR+/HER2-相较于HER2+和三阴性乳腺癌（TNBC）更高的化疗耐药性。尽管如此，pCR与DFS的相关性因生物学亚型而异，在luminalA型中两者相关性很小，但在增殖能力更强的luminalB型以及基底样HR+乳腺癌中两者相关性较高。另一种量化新辅助化疗后残留疾病的指标是残余肿瘤负荷（RCB），将患者从RCB0到RCBⅢ进行分类。多项研究表明，新辅助治疗后pCR率和RCB是DFS和OS的预测指标。

新辅助内分泌治疗持续发展，获益人群尚待明确

研究者们对新辅助内分泌治疗进行了大量探索，尤其是绝经后女性。P024研究是一项大型的多中心试验，研究对象是不适合保乳手术的HR+乳腺癌绝经后女性患者，随机分配至来曲唑组或他莫昔芬组新辅助治疗4个月。

结果显示，来曲唑组客观缓解率（ORR）显著高于他莫昔芬组(55%vs. 36%)，保乳手术比例也更高（45% vs. 35%）。随后，研究者对P024研究中新辅助治疗后的ER状态、Ki‐67指数、组织学分级、病理学显示的肿瘤大小、淋巴结状态和治疗反应进行了分析。明确了与无复发生存（RFS）相关的因素后，制定了术前内分泌预后指数（PEPI）评分系统，并在IMPACT试验中进行了验证。IMPACT试验比较了阿那曲唑、他莫昔芬或两者联合这三种新辅助内分泌治疗方案（为期3个月）在ER+/HER2-早期乳腺癌绝经后女性患者中的疗效。结果显示，三组ORR无显著差异（分别为37%、36%和39%），但阿那曲唑组保乳手术比例更高。

类似的，PROACT试验（NCT00291525）比较了3个月的他莫昔芬与阿那曲唑新辅助治疗，阿那曲唑组ORR（超声评估）优于他莫昔芬组(36.6%vs. 24.4%)。随后，ACOSOG Z1031试验（NCT00265759）比较了依西美坦、来曲唑或阿那曲唑的4个月新辅助治疗，发现AI组间ORR无差异。ALTERNATE试验（NCT01953588）评估了在AI基础上增加氟维司群能否进一步提高内分泌治疗敏感率；结果显示，与AI单药相比，AI+氟维司群或氟维司群单药均未带来显著改善。此外，ALTERNATE试验的第二个主要终点是阿那曲唑组未接受化疗、改良PEPI评分为0或达到pCR的患者RFS。设定这一终点的目的是为了评估改良PEPI评分为0或达到pCR是否可用于筛选豁免辅助化疗的患者；结果尚待揭晓。

新辅助内分泌治疗仍在不断发展之中，尚需更多数据来明确其获益人群。关于绝经前患者新辅助内分泌治疗的数据有限，但已经发现联合OFS与内分泌治疗4周后Ki-67指数的下降与预后改善有关。指南建议，对于那些不适合新辅助化疗、手术时间延迟、希望术前缩小肿瘤的患者，和（或）新辅助内分泌治疗反应将有助于辅助化疗决策的患者，可以考虑新辅助内分泌治疗，目前绝经后女性的相关数据更为丰富。

POSITIVE研究初步提示孕期暂停内分泌治疗安全可行

早期乳腺癌绝经前患者如果未来有生育需求和计划，应咨询生殖内分泌科专家，讨论卵母细胞保存问题，尤其是在接受化疗之前或如果需要延长内分泌治疗。2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（2022SABCS）中公布了POSITIVE试验（NCT02308085）的数据，研究对象为有生育意愿的Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌绝经前女性患者，接受了18~30个月的内分泌治疗，希望暂停内分泌治疗以尝试怀孕。74%（368/497）的患者有一次或多次怀孕，并发症相对较少(11%)。数据截止时，无乳腺癌间期没有差异；76%的患者恢复了内分泌治疗。这些数据是令人鼓舞的，初步提示孕期暂停内分泌治疗是安全的，但随访时间仍然较短，且Ⅲ期患者比例相对较少，因此根据个体风险进行个体化讨论是临床决策的关键。

【2】早期乳腺癌化疗：越多越好吗?



降阶梯治疗日益广泛，去蒽环已成标准方案

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，早期乳腺癌的降阶梯治疗一直是一项有争议的话题。保乳手术已逐渐取代乳房切除术，新辅助治疗后达pCR（影像引导真空辅助活检）的患者有望豁免手术。前哨淋巴结活检，而非腋窝淋巴结清扫，是临床淋巴结阴性乳腺癌的标准治疗，一些淋巴结阳性患者也无需进一步手术。化疗大大降低了早期乳腺癌复发和死亡风险，但可能导致短期和长期的副作用。多基因检测已用于HR+/HER2-、复发评分（RS）低的患者，筛选豁免化疗人群。

十多年来，蒽环类和紫杉类药物联合一直被认为是早期乳腺癌的最佳化疗方案。但鉴于蒽环类药物的毒性，去蒽环类方案如多西他赛+环磷酰胺用于HER2-乳腺癌、紫杉醇+曲妥珠单抗用于HER2+乳腺癌，已被美国国立综合癌症网络（NCCN，2022年第4版）等最新指南推荐为首选方案。

蒽环+紫杉获益最大，颠覆“less is more”理念

《柳叶刀》杂志发表了EBCTCG开展的一项基于86项随机试验中10万例女性的患者水平的大型meta分析[2]，评价了蒽环类和紫杉类化疗对早期可手术乳腺癌的获益与风险，重点比较了以紫杉类为基础的含与不含蒽环类的方案。结果显示，紫杉类联合蒽环类方案的复发率比去蒽环的紫杉类方案低14%[比值比（RR）=0.86，95%可信区间（CI）：0.79~0.93，P=0.0004]，10年复发风险绝对降低2.6%(16.4% vs. 18.9%，95%CI：0.9~4.2)；10年乳腺癌死亡率降低1.6%(95%CI：0.1~3.1)。与紫杉类+蒽环类序贯策略（RR=0.94,95%CI：0.83~1.06，P=0.30）相比，同期联合策略（RR=0.58,95%CI：0.47~0.73，P<0.0001）降低复发风险的幅度更大，因为同期联合策略中蒽环类和紫杉类药物累积剂量更高。在蒽环类基础方案中，与不加紫杉类相比，联合紫杉类方案复发率降低13%（RR=0.87,95%CI：0.82~0.93，P<0.0001），意味着添加紫杉类使10年复发风险绝对降低3.3%(95%CI：1.3~5.3)，10年乳腺癌死亡率绝对降低3.6%(95%CI：1.8~5.4)。与所谓的“少即是多”理念相反，此项meta分析结果显示蒽环类联合紫杉类比单独使用蒽环类或紫杉类都更有效，且接受更高累积剂量以及更强剂量方案的患者乳腺癌复发率和死亡率更低。

化疗升阶梯：可个体化应用，待前瞻性验证

多年来，局部治疗降阶梯一直是标准治疗方法，而在早期乳腺癌系统治疗中，升阶梯越来越普遍。在HR+乳腺癌患者的内分泌治疗中，建议对有化疗指征的绝经前女性或年龄小于35岁的女性进行OFS治疗。内分泌治疗的标准持续时间已从5年延长至5~10年，并建议高危患者联合CDK4/6抑制剂。对于抗HER2辅助治疗，指南推荐方案已经从曲妥珠单抗发展到双抗策略(帕妥珠单抗加曲妥珠单抗)，以及采用ADC药物的强化治疗或采用小分子靶向药物的延长辅助治疗。

在考虑EBCTCG的这项meta分析结果是否支持临床实践中化疗升级时，应该认识到一些局限性。首先，纳入的研究之间存在异质性，可能混淆治疗效果，包括不同的紫杉类药物(紫杉醇或多西他赛)和蒽环类药物(多柔比星或表柔比星)、联合方式(同期或序贯)、累积剂量、给药频率、治疗持续时间以及不同的非蒽环类药物(环磷酰胺、卡培他滨或卡铂)。因此，这些基于一系列试验的比较结果应谨慎解释。其次，在化疗升级时需要仔细考虑获益与毒性的平衡。根据分析结果，紫杉类与蒽环类同期联合使用6个周期可能是达到最佳生存获益的首选方案，无论患者年龄或肿瘤特征(包括大小、分级、淋巴结受累、HR状态或HER2表达)如何，获益相似。但目前指南中，即使对于高危患者，紫杉类和蒽环类序贯策略仍是被推荐的选择。尽管EBCTCG的这项meta分析显示，治疗组之间的新发、非乳腺癌原发癌症和无复发死亡（包括心血管疾病或其他原发癌症）的总体发生率没有显著差异，但研究中未提供患者个体水平的非致命性毒性和生活质量数据。

对于乳腺癌这一女性常见癌症，医疗决策时应充分权衡治疗获益与短期和长期风险。此项meta分析的结果具有重要临床意义。对于高复发风险且适合化疗的患者，可以建议紫杉类与蒽环类药物联合使用，以最大限度地降低乳腺癌复发率和死亡率。但一种化疗方案不可能适用于所有亚型的乳腺癌。尤其是在抗HER2治疗升阶梯发展的背景下，有必要开展前瞻性研究来验证化疗“themore-the-better”的理念。

参考文献：
[1]Huppert LA, et al. CA Cancer J Clin，2023 Mar 20.

[2]Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet，2023，401(10384):1277-1292.

[3] Shen SJ, Liu CM. Lancet，2023，401(10384):1243-1245.

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