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《NEJM医学前沿》周二【肿瘤深度观察】栏目就临床肿瘤学热点问题，梳理《新英格兰医学杂志》等顶级杂志近期论文，综述前沿进展，洞见未来方向。
恶病质是一种以体重减轻、肌肉和脂肪组织萎缩以及全身性炎症为特征的全身性疾病。恶病质是癌症患者的主要并发症和死亡原因之一，但多种慢性非恶性疾病都会发生恶病质，包括心力衰竭、肾功能衰竭、慢性阻塞性肺病、神经系统疾病、艾滋病和类风湿性关节炎等。据估计，癌症患者恶病质发病率可达25%~70%，严重影响患者生活质量（QOL），加重治疗相关毒性。
我们在此综合Nat Review Clin Oncol、Nat Rev Dis Primers、Cell等杂志相关文章，综述恶病质诊断、治疗进展以及未来研究面临的挑战。
定义和患病率
不同文献所使用的恶病质定义不尽一致。2011年，Delphi国际共识会议指出，恶病质是一种多因素综合征，定义为骨骼肌持续丧失（伴或不伴脂肪丧失），常规营养支持可部分逆转但无法完全逆转。骨骼肌消耗是癌症相关恶病质主要特征。
全世界每年约有820万癌症死亡病例，其中约一半死于最易引起恶病质的癌症，即胰腺癌（33万人死亡）、食道癌（40万）、胃癌（72万）、肺癌（159万）、肝癌（75万）和大肠癌（69万）。这些癌症与恶病质相关的原因可能包括它们容易进展至晚期，影响营养物质摄入、消化和吸收，死亡率高等。
所有国家的癌症统计数据均不包含癌症相关恶病质患病率，也很少被列为死亡原因。然而，其在生命最后阶段非常普遍。因此，癌症死亡率是受恶病质影响人数的可靠上限。可治愈癌症患者也可发生恶病质，并可通过成功治疗基础疾病而得到逆转。
图1. 不同类型肿瘤的恶病质大多数流行病学数据来自于国家时点患病率调查或癌症中心系统筛查计划。恶病质标准在不同研究中并不一致，因此很难对数据进行汇总。但无论采用何种标准，某些类型癌症更易发生恶病质（图1）。导致恶病质患病率变化的其他因素包括癌症晚期、性别（男性比女性更易受累）、高龄、遗传风险因素、合并症和治疗相关代谢效应。例如，30%的癌症患者同时有心脏疾病，有心脏相关恶病质的风险；据推测，同时发生的癌症相关恶病质和心脏相关恶病质会相互促进。同样，部分癌症治疗药物（如索拉非尼）或用于缓解癌症症状的药物（如糖皮质激素）对骨骼肌有特殊代谢作用。这些治疗药物科进一步加重这些患者肌肉流失速度。
诊断
恶病质诊断标准包括体重下降（≤12个月内体重下降≥5%或BMI<20 kg/m2），同时存在基础疾病（如癌症），并且出现下述三项：肌肉力量下降、疲劳、厌食、瘦软组织指数较低和某些标志物血清水平异常（表1）。
表1. 肿瘤相关恶病质诊断标准
在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）于2021年提出的成人癌症相关恶病质管理指南中，建议恶病质的诊断标准包括存在全身炎症（血浆中C反应蛋白[CRP]水平增加≥5 mg/L），疾病相关营养不良（有效营养不良筛查结果阳性；三种临床表现中至少有一种[体重下降、BMI降低或肌肉流失]；两种病因中至少有一种[食物摄入和/或同化减少，或炎症]）。
图2. 肿瘤相关恶病质分期
图3. 肿瘤相关恶病质分期与治疗
在诊断癌症相关恶病质后，为便于治疗，临床医生还需要对恶病质进行分期（图2与图3）。例如恶病质评分（CASCO）可根据患者体重、厌食、炎症和免疫功能、体能状态评分和QOL等，将恶病质分为轻度、中度、重度和晚期。厌食、体能状态评分和QOL需通过有效调查问卷判断。CASCO可对癌症相关恶病质和恶病质前期进行定量评估。除了可以根据恶病质程度选择合适治疗方法外，CASCO在开展临床试验时也有价值，便于对癌症相关恶病质治疗策略进行跨试验比较。
治疗
尽管癌症相关恶病质发生机制研究取得了可喜成果，但这些发现尚未转化为有效治疗方法，因此目前还没有针对此类患者的治疗标准，但部分学会组织，如ESMO和欧洲临床营养与代谢学会已经制定了临床指南。目前，国际指南强烈建议通过营养、运动和药物治疗等方法促进新陈代谢和减少分解代谢（图4）。
图4. 肿瘤相关恶病质的研究性治疗
营养干预
部分临床试验、系统综述等数据显示，营养干预可改善体重、食物摄入（包括能量和蛋白质）以及总生存（OS），并减少接受不同抗肿瘤治疗不良事件发生率，降低住院率和死亡率。营养干预对预防癌症患者肌肉流失至关重要。干预措施包括营养咨询和教育，以及根据患者病情给予口服膳食补充剂和肠内和/或肠外营养。
特殊营养物质可通过减轻炎症和分解代谢来减少肌肉萎缩。例如，一种存在于鱼油中的ω-3脂肪酸可以增加接受化疗的癌症相关恶病质患者食物摄入、肌肉质量和体重。系统综述和荟萃分析显示，这种脂肪酸可以降低瘦软组织丢失，改善QOL部分方面，如认知和体能、总体健康状况和社会功能；但研究之间差异明显，而且数量有限，统计学功效不足，无法显示对治疗毒性或OS的影响。一项随机临床试验显示，补充ω-3脂肪酸可以改善宫颈癌患者骨骼肌质量，并减轻骨骼肌脂肪浸润。
左旋肉碱可促进脂肪的β-氧化，产生更多能量，可能对癌症相关恶病质患者有益。在癌症相关恶病质临床前模型中，补充左旋肉碱可以减轻肌肉萎缩。在一项涉及晚期胰腺癌患者的多中心、安慰剂对照、随机和双盲试验中，左旋肉碱补充剂可改善患者体重、身体组分和QOL某些方面，但其他次要终点方面的统计学功效不足。
β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）是亮氨酸的一种代谢物，可提高与阻力训练相关的力量和瘦体质量。HMB也被用于癌症相关恶病质患者营养干预。在随机2期NOURISH试验中，HMB显著推迟了晚期肺癌患者恶病质发生。
最后，促进合成代谢的营养干预措施对癌症相关恶病质患者也很重要。具体而言，促进蛋白质合成是防止骨骼肌中蛋白质周转率增加而导致肌肉流失的关键策略。一项纳入晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究证明，通过提供多种必需氨基酸可促进蛋白质合成代谢。
运动干预
在癌症相关恶病质的临床前模型中，体育锻炼可降低促炎症因子（TNF）的血清水平，增加抗炎症（IL-4和IL-10）的细胞因子。此外，体育锻炼可以减轻氧化应激，而且促进线粒体生物生成蛋白质的升高。运动还可以改善癌症患者的QOL，无论他们是否有恶病质。一项随机对照试验显示，接受放疗并出现癌症相关恶病质的头颈肿瘤患者被分配进行渐进式阻力训练或他们选择的体育活动。渐进式阻力训练组的患者在瘦软组织、肌肉力量和QOL方面均高于自选计划者。在另一项研究中，NSCLC癌症相关恶病质幸存者参加了渐进式阻力训练计划，患者的6分钟步行距离、起身时间、手臂卷曲和椅子站立次数等结果均见改善。运动干预改善恶病质的机制尚有待进一步研究。
药物治疗
刺激食物摄入的药物。醋酸甲地孕酮可改善癌症患者的食欲、热量摄入和营养状况。在癌症相关恶病质的大鼠模型中，醋酸甲地孕酮不仅增加了食物摄入量，而且还减轻了瘦组织流失和体能下降。
大麻素，如Δ-9-四氢大麻酚，在临床前模型和人类中均可改善食物摄入量。但2022年发表的一篇系统综述分析了10项此类研究，发现没有证据表明大麻素对癌症相关恶病质患者有益。但考虑到大麻素能增加食物摄入量，在多模式疗法中大麻素联合能够阻断骨骼肌分解的药物可能会在未来恶病质治疗方面取得较好疗效。
2项随机2期试验数据显示，口服生长激素释放肽类似物阿那莫林可以改善各类实体瘤和恶病质患者体重、瘦软组织质量和QOL。但美国食品药品管理局（FDA）尚未批准阿那莫林用于治疗癌症相关恶病质，很可能是因为在手握力和QOL方面缺乏改善。相比之下，根据2项研究结果，日本已批准阿那莫林的该适应证。此外，在日本开展的一项多中心、开放标签、单臂研究中，NSCLC或胃肠道癌症和恶病质患者接受阿那莫林治疗，体重和厌食症均得到持久（24周）改善，同时食欲和饮食相关症状以及总体QOL评分也得到改善。另一项研究显示，阿那莫林与营养咨询、运动干预相结合有助于减轻疲劳、改善食物摄入量及身体组分。
抗炎药物。阻断TNF产生的药物（如依那西普和英夫利西单抗）的临床试验显示该类药物癌症相关恶病质没有价值。
在癌症相关恶病质小鼠模型中，抗IL-6单克隆抗体托珠单抗可改善体重以及水和食物摄取。临床研究显示，人源化单克隆抗IL-6抗体可增加血红蛋白水平，并防止癌症患者肌肉流失。这项研究结果表明，IL-6介导的炎症可能导致NSCLC相关恶病质和死亡。另一项2期临床试验发现，抗IL-6抗体clazakizumab有助于改善NSCLC相关贫血和恶病质。
鉴于IL-6的细胞内信号通过JAK-STAT途径传导，一项涉及恶病质和骨髓纤维化患者的2期试验检测了JAK1/2抑制剂芦可替尼的疗效。相对于安慰剂，试验组观察到平均体重、总胆固醇和血清白蛋白水平增加，因此作者得出结论，芦可替尼能够改善中危或高危骨髓纤维化患者代谢和营养状况。
由于慢性炎症是癌症相关恶病质主要特征之一，非甾体抗炎药（NSAIDs）也被用于治疗恶病质。一项系统综述发现，目前尚无法得出关于NSAIDs治疗晚期癌症患者恶病质疗效的确切结论。
中和代谢异常的药物。β-受体阻断剂已被用于临床前和临床恶病质治疗。其中，espindolol是一种非特异性的β1/β2受体拮抗剂，与β肾上腺素能和中枢5-羟色胺1α受体相互作用，发挥促合成代谢、抗分解代谢和刺激食欲的功能。在纳入NSCLC或结直肠癌相关恶病质患者的随机2期ACT-ONE试验中，与安慰剂相比，espindolol可部分逆转体重下降，改善瘦软组织质量，保持脂肪组织，并改善手握力。
在小鼠模型中，β2-肾上腺素能受体激动剂（β-激动剂）福莫特罗可以逆转癌症相关肌肉萎缩，其过程涉及蛋白质合成率增加和肌肉蛋白分解率降低。在大鼠恶病质模型中，福莫特罗与肌生成抑制蛋白的可溶性受体联合，可完全逆转肌肉萎缩。在一项福莫特罗和醋酸甲地孕酮联合治疗恶病质和晚期癌症患者的2a期试验中，完成治疗的7名患者中，有6名患者肌肉质量和力量增加，日常体力活动水平相对基线也有所提高。
非甾体类选择性雄性激素受体调节剂（SARM）也已在临床前模型和癌症相关恶病质患者中进行了研究。在一项涉及NSCLC、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或乳腺癌恶病质患者的2b期试验中，与安慰剂相比，SARM enobosarm改善了瘦软组织质量、机体功能和QOL。
司美替尼是一种选择性口服MEK1/2抑制剂。司美替尼治疗胆管癌患者的肿瘤应答很差，但令人惊讶的是患者体重和骨骼肌质量均增加。在一项Ib期试验中，司美替尼用于患有恶病质和晚期或转移性胆管癌患者，其在耐受性和体重增加方面取得令人鼓舞的结果。
红细胞生成素通过预防炎症和细胞凋亡从而在组织保护方面发挥重要作用。红细胞生成素衍生肽ARA 284可延长癌症相关恶病质大鼠模型寿命。在癌症相关恶病质小鼠模型中，促红细胞生成素可增加红细胞数量，提高运动能力，使代谢改变正常化，并增加肌肉氧化能力和细胞内ATP含量。
多模式疗法
上述治疗方法均不成熟，而要预防、改善甚至逆转癌症相关恶病质患者相关症状，需要肿瘤科、影像科、外科、营养科和理疗师等多学科合作。在接受营养和运动干预同时，患者还需要定期进行营养状况和后续治疗计划多学科重新评估，以支持他们从癌症对身体组分、机体功能和QOL的不利影响中恢复。
TARGET方法，涵盖教育（Teaching，关于癌症的营养和代谢改变）、认识（Awareness，癌症消耗的负面影响）、识别（Recognition，即诊断和分期）、遗传学（Genetics，评估遗传易感性）、锻炼（Exercise）和治疗（Treatment），是一种多模式管理策略。TARGET整合了与癌症相关恶病质发生发展相关的积极干预措施和研究计划，旨在促进个性化恶病质治疗。目前有两项关于多模式管理方法的随机试验正在进行中，这些试验结果可能提供新的见解，帮助改善与癌症相关恶病质患者的生活质量。
与抗癌疗法的相互作用
化疗引起恶心、呕吐和厌食，食物摄入减少，从而影响患者营养状态，并导致肌肉萎缩和体重下降。此外，大多数化疗药物会诱发肌肉病理反应，包括骨骼肌萎缩和功能障碍。这些药物刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，促进糖皮质激素和促炎症细胞因子（包括IL-1α、IL-1β、IL-6和TNF）的产生。这些因素也会促进肌肉萎缩（图5）。
图5. 化疗与癌症相关恶病质的相互作用
除了化疗的影响外，住院、体力活动减少和抑郁均会加重癌症相关恶病质。运动可以帮助预防化疗对骨骼肌的不良影响；有临床研究显示，有氧运动可以改善疲劳和焦虑和/或抑郁，阻力运动可以增加接受化疗癌症患者的肌肉质量和肌肉力量。鉴于住院和卧床休息减少了运动训练的机会，应实施多目标的营养和药物干预，以控制化疗引起的肌肉萎缩。
其他有希望的方法包括新型营养补充剂、食欲刺激剂、营养品和药物。血管紧张素受体阻断剂替米沙坦与5-氟尿嘧啶或顺铂同时给药时，食物摄入量和体重可有所增加。
恶病质指数（CXI）可用来评估化疗对癌症相关恶病质的影响。CXI计算综合了骨骼肌指数（L3椎体水平）、血清白蛋白水平和中性粒细胞与淋巴细胞比率。CXI阈值取决于肿瘤分期，并根据与时间相关的受试者操作特征曲线确定。低CXI与小细胞肺癌或弥漫性大B细胞淋巴瘤患者治疗不耐受（不良事件发生率增加）和低客观反应率以及恶病质有关。因此，CXI是指导癌症相关恶病质患者使用化疗的一个很有前景的生物标志物，但需要在其他类型肿瘤患者中进行验证。
恶病质临床研究方向
尽管恶病质研究已经过去60年，但目前还没有获得FDA批准的有效治疗方法。早期试验主要关注改善食欲的药物，但并未显著改善这种消耗性综合征的其他异常。近十年来，恶病质病理生理学机制研究取得进展，从而开发了众多针对可能机制的药物。但大部分药物只是部分有效甚或无效。
恶病质临床试验失败的原因众多，根本原因可能在于人们仍未透彻了解恶病质机制和自然病程，从而导致试验终点、纳入和用药不合理。不同患者恶病质表现不尽相同，而且可能存在多种恶病质亚型。通过探索恶病质病理生理机制生物标志物，将患者更好地分层；深入了解晚期恶病质自然病程，完善试验设计可能有助于改善治疗药物研发。
影像学
除了寻找血液生物标志物外，在临床前和临床研究中，还可以利用影像学方法对营养物质分布和利用以及瘦组织成分和器官进行长期监测。计算机断层扫描（CT）已经常规用于癌症治疗中肿瘤负荷监测。第三腰椎（L3）平面的肌肉面积与全身肌肉和脂肪组织体积相关，通过自动、可重复的常规测量，有助于在试验和治疗中识别高风险人群。
脑功能MRI研究已经证明，治疗前执行网络功能障碍与治疗后疲劳和认知功能障碍关系比接受化疗的关系更密切。MRI和PET也被用来追踪大脑和肺部胆碱和葡萄糖摄取、甘油三酯消耗以及小鼠癌症模型中肝脏葡萄糖生成的改变。肿瘤的葡萄糖摄取量与能量消耗和体重减轻呈正相关，而肝脏对葡萄糖低摄取量则与恶病质相关的生存率有关。最新全身PET扫描仪（敏感性提升40倍）可以在一次扫描中对全身进行成像，并测量多种代谢底物，为动态代谢网络成像和明确器官之间相互作用带来了新的可能性，例如肿瘤—肝脏—肌肉或脑—肠轴，以及对其他代谢途径进行成像，如肿瘤和肝脏中脂肪酸合成，以及肝脏和肌肉中的Cori和Cahill循环。因此，影像学在身体组分变化之前便可检出代谢改变，还可用于监测干预措施有效性。
患者分层与患者招募
传统上，患者分为存在或不存在恶病质两类。然而，采用一种标准方法治疗所有恶病质的观点可能过于简单。横断面和回顾性研究数据表明，不同恶病质亚型有不同临床表型。Gagnon等人证明，根据患者炎症和厌食症状，至少有两种临床亚型的癌症恶病质。与非炎症/非厌食组相比，炎症/厌食组中位生存期更短（13.9个月 vs. 27.7个月）。其他研究使用聚类方法考察恶病质患者中观察到的身体成分变化，发现三个不同聚类：肌肉和脂肪流失，单纯脂肪流失，以及无流失。不同类型患者生存结局差异显著。
此外，营养不良、肌肉减少症或老年虚弱等全身疾病引起的恶病质与肿瘤相关恶病质相似。因此，我们迫切需要对恶病质人群进行更具体分类，更深入了解每种恶病质亚型分子和生理基础（遗传学、微环境学和组织学），以及临床和功能性指标如何随时间变化。
在试验实施方面，大多数恶病质临床试验招募的是体重减轻>5%的患者。然而，体重减轻与骨骼肌流失并不完全相关，也不能完全说明恶病质对身体机能、生活质量和总体生存影响。此外，恶病质引起的体重减轻是消耗综合征后期表现；因此，在入组时，机体的新陈代谢可能已经重新构建。最有可能成功的干预措施可能必须更早进行，也许在恶病质早期阶段才有效；然而，目前仍然缺乏有效的生物标志物来判断该状态。修订版格拉斯哥预后评分（mGPS）可能有助于识别并对癌症相关恶病质进行分期。
试验终点
目前，癌症相关恶病质治疗终点仍缺乏共识。体重本身能否作为有足够临床意义的终点仍有争议。在一项使用CT的研究中，将恶病质定义为体重减轻>5%，导致56.6%的恶病质被低估。监管机构要求对癌症相关恶病质治疗适应证主要终点进行量化，即量化瘦组织并客观测量身体机能。enobosarm（NCT00467844）和阿那莫林（NCT00219817和NCT00267358）治疗试验均显示瘦体重改善但身体功能没有变化，因此没有获得FDA批准。正在进行的阿那莫林3期临床试验主要终点已更关注体重和厌食症。
最近，人们开始采用复合终点方法，将身体测量（如体重或身体成分）与患者报告结局相结合（NCT02138422）。这种复合终点方法可以使各种类型干预措施（如生活方式、药物治疗等）的临床效益以有临床意义的方式进行量化。
参考文献
1. Argilés JM, López-Soriano FJ, Stemmler B, Busquets S. Cancer-associated cachexia - understanding the tumour macroenvironment and microenvironment to improve management. Nat Rev Clin Oncol 2023;20:250-64.
2. Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cancer-associated cachexia. Nat Rev Dis Primers 2018;4:17105.
3. Ferrer M, Anthony TG, Ayres JS, et al. Cachexia: A systemic consequence of progressive, unresolved disease. Cell 2023;186:1824-45.
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