CSCO 黑色素瘤专委会执笔专家（按拼音排序）：陈静 陈俊杰 陈誉 丁宜 方美玉 郭军 江仁兵 李先安 李忠武 刘佳勇 刘巍峰罗志国 毛丽丽 牛晓辉 斯璐 万苗坚 吴荻 姚煜 张红梅 张晓晶
1. 前言黑色素瘤的治疗及预后与肿瘤分期密切相关。而早期判断患者是否伴有淋巴转移是准确分期、预测预后及制定后续治疗方案的重要依据，前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）是判定淋巴结转移的最佳手段。 欧美国家 SLNB 已经广泛开展多年，但在我国 SLNB 也已经纳入相关指南及诊疗规范，但由于地区发展不均衡至今尚未普遍开展。部分地区临床医生对 SLNB 的重要意义缺乏足够认识，同时，对于 SLNB 实施中的关键问题我国也暂时缺乏统一和可操作性较强的指导规范。此外，我国黑色素瘤患者的病理亚型与欧美国家人群不同，我国患者具有肢端多发、病灶浸润深、溃疡发生率高、淋巴结和远处转移概率大等特点，需行 SLNB的患者数量可能更大。基于以上原因，中国临床肿瘤学会黑色素瘤专家委员会特组织我国黑色素瘤相关临床及病理专家，在参考国内外最新指南基础上，结合我国人群证据、疾病特点和实际临床情况共同拟定前哨淋巴结活检意义、操作及治疗指导共识，阐释我 国临床推广 SLNB 的意义，同时给出统一、规范且可操作性较强的具体指导建议。 前哨淋巴结活检（SLNB）相关定义、临床意义及阳性率2. 相关定义 (1) 前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）： 原发病灶区域淋巴结最先接受肿瘤淋巴引流，最早发生淋巴道转移的第一站淋巴结 1，它可以是一个或多个。 (2) 黑色素瘤前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）： 是一种通过对 SLN 进行病理评估，为临床无显性转移征象的Ⅰ～Ⅱ期黑色素瘤患者提供准确分期、预后判断及治疗指导信息的外科手术，具有准确性高和创伤小的特点。目前 SLNB 已经成为黑色素瘤分期和指导治疗过程中不可或缺的手段。
(3) 区域淋巴结转移临床淋巴结显性转移（clinical evident）：经临床或放射影像学诊断的淋巴结转移。临床淋巴结隐匿转移（clinical occult）：无影像学提示，但病理确诊淋巴结转移，例 如经 SLNB 诊断的淋巴结转移。 3. SLNB 的临床意义(1) 精准区分隐匿Ⅲ期患者，指导术后规范化治疗临床中一些经手术切除的早期患者短期内出现了淋巴结的转移或远处转移，而追溯影像学检查却没有发现任何淋巴结受累的征象。究其原因，主要考虑两方面因素：（1）仅仅根据患者当时的临床和影像学证据，不能真正判定患者是否存在淋巴结的隐匿转移灶，即不能准确地将患者归类为早期黑色素瘤；（2）肿瘤的恶性生物学行为，在早期发生了转移。对于后者临床预见相对困难，但是对于第 1 种情况，临床可以通过实施 SLNB来避免。 对于Ⅰ～Ⅱ期的黑色素瘤，通常可以通过手术切除达到治愈目的，而Ⅲ～Ⅳ期患者除对原发灶和转移淋巴结切除外，往往还需要进行系统性辅助治疗及更密切的随访。早期出现淋巴结转移是黑色素瘤的重要生物学行为。 对于某些早期黑色素瘤患者，单纯依靠临床或影像学证据来判断区域淋巴结状态并不可靠，这时就需要进行 SLNB。SLNB是精准区分Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ期患者，指导术后规范化治疗及随访的重要依据。 (2) 预测患者预后2006 年，MSLT-Ⅰ 研究结果的公布正式揭示了 SLNB 的预后价值。该研究共计纳入 1,347 位中等厚度（1.2-3.5mm）的黑色素瘤患者，分为 SLNB 组和淋巴结观察组， SLNB 组中阳性患者立即接受淋巴结切除。预后分析发现，SLNB 阳性和阴性患者的 5年 DFS（disease-free survival, DFS）分别为 53.4%和 83.2%（p＜0.001），MSS（melanoma- specific survival, MSS）分别为 72.3%和 90.2%（p＜0.001）。随后研究者在 MSLT-Ⅰ 基础上加入了 314 例高厚度（＞3.5mm）的黑色素瘤患者，并进行了更长期的随访观察。结果显示，在中等厚度黑色素瘤组 SLNB 阳性和阴性患者的 10 年MSS 分别为 62.1%和 85.1%（p＜0.001）；在高厚度黑色素瘤组 SLNB 阳性和阴性患者的 10 年 MSS 分别为 48.0%和 64.6%（p＜0.001）。在多因素分析中，SLN 状态是肿瘤复发和患者死亡的重要预后因素。
SLNB 预后价值在我国人群中也获得了充分验证。我国一项回顾性研究纳入 118 位行 SLNB 的黑色素瘤患者，其中原发病灶位于手足 84 例，甲下 27 例，皮肤 7 例，平均Breslow 厚度为 3.6mm，合并溃疡 72 例。结果发现 SLN 阳性患者 29 例影像学假阴性患者 3 例，阳性患者接受完全淋巴结清扫。预后分析发现，SLN 阳性患者 5 年生存率为 33.4%，SLN 阴性患者为 82.0%，SLN 阴性和阳性患者的 5 年生存率之间存在显著差异 （p＜0.001）。 多项研究证实，除 SLN 阳性或阴性状态外，SLNB 获得的 SLN 肿瘤负荷信息也是预测黑色素瘤患者非前哨淋巴结（non-sentinel lymph node, NSLN）状态、总生存（overall survival, OS）和 DFS 的良好预测因子。不同研究中评价SLN 肿瘤负荷的指标不同，包括 SLN 阳性数目、转移灶直径、转移灶组织学部位、淋巴结肿瘤浸润深度及单位淋巴细胞中癌细胞的数量等。 4. SLNB 的阳性检出率美国国立综合癌症网络（NCCN）皮肤黑色素瘤实践指南（2021.V1）指出，综合多项临床研究结果显示，实施 SLNB 后约有 5%～40%的临床Ⅰ～Ⅱ期黑色素瘤被重新归类为Ⅲ期。但该阳性检出率数据多是基于欧美人群的分析。 不同种族人群黑色素瘤病理亚型有明显区别。在亚洲人和其他有色人种中，原发于肢端的黑色素瘤约占 50%，常见的原发部位多见于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位；原发于黏膜，如直肠、肛门、外阴、眼、口鼻咽部位的黑色素瘤约占 20%～30%。而对于白种人来说，原发于皮肤的黑色素瘤约占 90%，原发部位常见于背部、胸腹部和下肢皮肤；原发于黏膜的黑色素瘤只占 1%～5%。
*SLN 阳性患者 vs SLN 阴性患者 不同组织或部位来源的黑色素瘤发病机制、发病特点各异。综合分析我国、韩国日本等东亚国家于近期发表的 SLNB 相关研究发现，SLN 阳性检出率在 21%-42%之间（表 1）。较高的 SLN 阳性检出率可能跟研究纳入的肢端黑色素瘤患者比例高（肢端淋巴引流丰富），患者 Breslow 厚度大且合并溃疡发生率高等因素有关。 众多研究对 SLN 阳性的预测因素进行评估，并确定了多种独立危险因素，其中最为明确的是肿瘤 Breslow 厚度，其次是合并溃疡。此外，SLN 阳性还与众多因素有关，例如肿瘤细胞有丝分裂速率、淋巴与血管侵犯、Clark 水平分级、患者年龄及消退情况 等。 SLNB 的规范化操作流程1. SLNB 的适应症和禁忌症 (1) 适应症2018 年美国临床肿瘤学会（ASCO）和外科肿瘤学会（SSO）操作指南纳入 12 项研
究对 SLNB 和淋巴结观察等问题进行再分析，其中 6 项研究报告了不同 Breslow 厚度黑色素瘤 SLNB 阳性率及其危险因素。 薄黑色素瘤（Breslow 厚度≤1.0mm） 薄黑色素瘤 SLN 转移发生率约为5.2%，但在 Breslow 厚度＞0.8mm 人群中这一比例为 8%。同时研究发现合并溃疡及高有丝分裂率等是SLN 转移的高危因素。因此，指南推荐对于 Breslow 厚度＜0.8mm 且不伴溃疡的薄黑色素瘤不常规行 SLNB，但对于 Breslow 厚度 0.8～1.0mm 或＜0.8mm 但伴溃疡的潜在获益患者推荐行 SLNB。 中等厚度黑色素瘤（1.0mm＜Breslow 厚度≤4.0mm） 中等厚度黑色素瘤 SLN 转移的发生率在 16%～20%之间。MSLT-Ⅰ及 SEER 注册数据研究显示，在该人群中行 SLNB 与淋巴结观察相比具有不同程度的 DFS 及 MSS 获益，而 SLNB 的并发症发生率仅为 4.6%左右。基于以上获益和风险，指南推荐对于中等厚度黑色素瘤常规行 SLNB。 厚黑色素瘤（Breslow 厚度＞4.0mm） 关于厚黑色素瘤行 SLNB 的相关研究有限。但通常认为，当不存在远处转移的情况下，SLNB 有利于对此类患者进行更精确的病理分期且改善疾病的局部控制。因此指南推荐，当潜在获益大于风险的情况下可考虑此类患者行 SLNB。 此外，鉴于我国黑色素瘤肢端多发，溃疡发生率高（通常＞60%），且伴有溃疡发生 是 SLN 阳性及预后不良的危险因素，因此我们推荐对于合并溃疡的患者都应该行 SLNB。尤其是当活检技术或病理检测技术受限而无法获得可靠的浸润深度时，伴溃疡的患者常规行 SLNB 更有必要。 综合以上因素考虑，我们推荐黑色素瘤 SLNB 的适应症包括： Breslow 厚度＜0.8mm，但合并其他危险因素（如溃疡、高有丝分裂率及脉管侵犯） Breslow 厚度 0.8～1.0mm； Breslow 厚度＞1.0mm; (2) 禁忌症原位黑色素瘤 原发灶 Breslow 厚度＜0.8mm 且不合并任何危险因素的患者；
经临床或影像学证实存在临床显性淋巴结转移的Ⅲ期患者； 存在远处器官转移的Ⅳ期患者 2. SLNB 的时机一般情况下建议 SLNB 在原发灶切除获得可靠病理信息后于原发灶扩大切除的同时进行。部分患者前期已做原发灶的切除或活检，只要未进行淋巴结切除，SLNB 仍可补做。 此外，我们不推荐在原发灶扩大切除后尤其是复杂的皮瓣修补手术后补做 SLNB。虽然多数情况下在原发灶扩大切除后行SLNB 与两者同时进行对区域淋巴结状态评估的准确性无明显影响，但考虑到原发灶较大范围的切除尤其是复杂的皮瓣修补手术有可能改变局部的淋巴回流，因此这种做法并不推荐。当然，前期的原发灶非计划切除并不是 SLNB 的禁忌症，患者具有 SLNB 指征时仍可进行。对于此类患者虽行 SLNB 技术操作方面无特殊性，但在判断淋巴回流及 SLN 定位时应根据具体情况谨慎处理。 当 SLNB 和原发灶扩大切除同时进行时也应注意其先后顺序。一般情况下，区域淋巴结部位为Ⅰ类清洁伤口，而原发灶部位往往存在破溃和污染，两者同时进行时应常规先行 SLNB，再行原发灶的扩大切除和重建。但如原发灶和 SLNB 位置较近，也可先行 原发灶扩大切除术。 3. SLNB 的手术过程(1) 术前准备所有患者在术前应接受全身情况评估，以确定能够耐受 SLNB 及相关手术（原发灶扩大切除、区域淋巴结清扫和相应的麻醉）；符合 SLNB 的适应症且无手术禁忌症；核对患者信息；充分告知患者手术风险和获益，签署手术知情同意书。 (2) 选择活检的淋巴区域SLN 仅为一种功能定位，非解剖学定位，但其与解剖学密切相关。临床中需根据肿瘤原发部位和人体皮肤淋巴回流的分布特点选择进行活检的淋巴区域进而定位SLN。 四肢的淋巴回流相对简单和固定，上肢多回流至同侧腋窝淋巴结，下肢多回流至同侧腹股沟淋巴结，但同时仍应注意途中淋巴引流区域的存在。例如前臂和手部的病灶，淋巴也可首先回流至肘窝及肱骨内上髁淋巴结。此外，锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结、胸肌间淋巴结、区间淋巴结的引流也不能排除。同样，下肢病灶淋巴回流至腘窝淋巴结
和区间淋巴结的情况也有发生。 躯干的淋巴回流相对复杂。一般情况下，躯干前面的病灶引流相对躯干背部病灶较为固定，跨越中线的情况相对少见。单侧的病灶多引流到同侧的区域淋巴结，但也不能排除对侧和双侧引流的可能。同样脐上病灶多引流至腋窝、锁骨上、颈部淋巴结，脐下病灶多引流至腹股沟淋巴结，但也不能排除跨越分界线的引流方式。此外，还需注意区间淋巴引流及其他特殊引流方式的存在，如少数胸部病灶跨越腋窝及锁骨直接引流至颈部淋巴结；背部脐下病灶引流至腹膜后淋巴结；背部脐上病灶引流至三角肌附近淋巴结等。 头颈部的淋巴回流最为复杂，通常具有多个淋巴结回流区域。因此该部位的SLNB 实施较为困难同时头颈部 SLNB 实施的意义也存在诸多争议。 (3) 体位选择和麻醉一般情况下患者取平卧位，以充分暴露手术部位方便操作为宜。 根据患者原发灶部位采取适合的麻醉方式。如上肢可采取气管内插管全身麻醉或者臂丛阻滞麻醉；下肢可采取气管内插管全身麻醉或者腰硬联合阻滞麻醉。 (4) 定位示踪方法及推荐目前SLNB 中常用的定位示踪方法有两种，包括生物染料法和放射性核素法（表 2）。表 2. 黑色素瘤 SLNB 临床研究中常用定位示踪方法
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | Morton DL, et al （MSLT-Ⅰ） | | | | | | | | | | | | | | | | 锝 99m 标记的人血清白蛋白/硫胶体（1～2 mCi） | |
*定位示踪方法仅是影响 SLN 阳性检出率的因素之一，不同研究中检出率还受纳入患者黑色素瘤类型及分期等众多因素影响 生物染料法较多的采用亚甲蓝染色，该方法具有操作简便、费用低和无放射性污染等特点。但由于其分子量小，在淋巴结中停留时间较短，容易引起次级淋巴结染色，也可能由于注射后快速稀疏，淋巴管和淋巴结结显示不明显，所以检出率和准确性有限，临床较少单独使用。亚甲蓝染色的操作方法为，在手术开始前 10-15 分钟，原发灶周围皮内（非皮下）用 27G 注射针头多点注射1～2ml(躯干四肢和头皮)染色剂，面部注射 0.5ml~0.75ml 年龄大的患者注射后可进行局部轻柔按摩以促进染色剂通过淋巴管回流入区域淋巴结，在活检术中切开皮肤后即可看到蓝染的淋巴结和淋巴管。 放射性核素法的原理是利用放射性元素标记的胶体颗粒或高分子聚合物（最常用的是锝 99m 标记的硫胶体、右旋糖酐或植酸盐等），借助术前放射性核素摄片和术中γ射线探测仪进行定位。放射性核素摄片一般在术前完成，多于手术前 4～6h 在原发灶周围1-5mm（一般在切除范围内，如患者既往已行手术切除，则在瘢痕周缘）行时钟位置 3、 6、9、12 点进行示踪剂的多点皮下注射，（注意避免放射性示踪剂污染皮肤）注射总剂量根据注射时间和示踪剂种类不同略有差异，注射后 15-30min 后对患者的淋巴结回流区域进行摄片检查，条件允许也可于注射后 0.5、2、4h 分别行动态全身核素扫描，确定
不同时相的SLN 显像和位置，同时与身体影像进行匹配定位，，并在体表位置用标记笔标出前哨淋巴结的位置。 放射性核素法是我们目前较为推荐的 SLNB 示踪方法，该方法操作相对简单，检出率高。过去放射性核素法常与生物染料法联合使用，但随着示踪剂、影像学及临床操作方法的改进，单独使用放射性核素示踪方法即可获得理想的检出率和准确率，而且从以上临床证据来看联合生物染料法也未能明显的增加阳性检出率（表 2）。 (5) SLN 的切取及简单处理使用放射性核素法定位时术中需要联合使用γ射线仪在体表进行探测定位。具体操作方法为，在之前确定标记的淋巴回流区域，探测核素热点再以确认 SLN 位置。理论上来讲，SLN 中的同位素聚集最高，也就是探测值最高的热点，SLN 切除后术野的核素摄取值将明显下降，一般要求切除探测最高值 10%以上的所有淋巴结。这就要求临床操作时 SLN 切取离体后，再次探测瘤床读数，如小于切取前探测最高值的 10%以下，则认为 SLN 切取完全。术中避免挤压和电灼淋巴结，切除淋巴结的淋巴管建议线扎，减少淋巴液漏出。 SLN 切取后应在手术台上进行大体分离，除去周围脂肪组织，同时确保获取的淋巴 结足够完整。 4. 病理评估和处理原则SLN 的转移状态直接决定患者的分期及后续治疗及随访，因此病理检查应尽可能全面、详细、准确，对于诊断困难的病例，建议提请专家会诊。 (1) SLN 的处理首先记录淋巴结数量，有无粘连，肉眼有无转移。所有淋巴结每隔 2mm 平行切开，较大淋巴结可先沿长轴等分，同时确保全部取材。 (2) 病理学诊断不建议进行术中冰冻切片送检或细胞学送检。 术后将所有的淋巴组织进行石蜡包埋、切片和常规 HE 染色。因切片切面未能充分暴露肿瘤组织是病理漏诊的主要原因之一，因此应确保切片时“多层面薄切”，一般切片厚度可设置为 3μm。间隔≤2mm 全部取材，并在制片时充分切全、暴露边缘窦。外科医师进行 SLN 活检术时尽量避免对淋巴结的烧灼挤压；病理医师至少要用中倍镜全切
片观察方可报告 SLN 阴性。 对所有 HE 染色后光镜检查未发现转移的患者，建议针对每一张HE 染色切片，进行相应配对的免疫组织化学染色检查。推荐使用的免疫组织化学标志物至少包括 HMB45、S-100、MELAN-A 及 SOX-10 等黑色素瘤特异性标志物。 (3) SLN 评估标准SLN 检出数目：记录阳性和阴性 SLN 数量 SLN 状态评估 ①SLN阳性 经 SLNB 检测到的镜下区域淋巴结转移，即临床隐匿淋巴结转移。记录 SLN 状态时应同时记录淋巴结转移肿瘤的最大直径，且精确到 0.1mm8。 ②SLN 阴性 SLN 病理切片中未找到有临床意义的肿瘤细胞 ③SLN肿瘤负荷的其他指标：包括转移灶浸润深度、转移灶在淋巴结内的组织学位置（被膜下、实质中、联合转移），及是否有被膜侵犯等 (4) SLN 分子检测有研究显示，采用逆转录聚合酶链反应（ reverse transcription-polymerase chain reaction, RT -PCR）对 SLN 的黑色素瘤特异性 mRNA 进行检测有助于识别 SLN 标准病 理检测阴性但存在淋巴结高复发风险人群。 5. SLNB 的并发症及预防、处理SLNB 不增加局部和移行转移的发生概率。此外，其短期并发症也相对少见。评估SLNB 并发症的Sunbelt 研究显示，在 2,120 位行SLNB 的黑色素瘤患者中随访 16 个月，其并发症发生率仅 4.6%；MSLT-Ⅰ 研究报道的总体并发症发生率为 10.1%。常见短期并发症包括切口感染、淋巴囊肿、血肿和淋巴水肿。多数并发症通过伤口护理及选择性使用抗生素即可完全恢复。此外，在行 SLNB 术中谨慎操作，如避免损伤静脉，多结扎 淋巴管，充分引流等也能从一定程度上降低并发症的发生概率。 6. 提高SLNB 的检测灵敏度多数研究中 SLN 假阴性的计算方法为，最初判定 SLN 阴性但随访中发生区域淋巴结复发的患者数与行 SLNB 的总患者数之比。也就是假阴性患者数/（假阴性患者数+真阳性患者数），MSLT-Ⅰ 研究中假阴性率为 3.4%；我国临床研究为 2.5%-4.0%（表 3）。
表 3. 黑色素瘤 SLNB 临床研究中假阴性率
研究 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 肢端（手掌、足底、甲下） 300 例 其他 152 例 | | | Morton DL, et al （ MSLT- Ⅰ | | | | | | |
降低 SLNB 中假阴性率的方法包括以下几个方面：充分的术前临床评估，避免对已经存在淋巴结大体转移的患者再行 SLNB；提高 SLN 定位准确性，如当淋巴回流比较复杂时可选择动态显像技术（如 SPECT-CT）；保证 SLN 的切除完整性，完好暴露 SLN 被膜下组织；提高病理评估的准确性，薄层连续切片，仔细阅片并结合免疫组织化学染色 等。 7. 结语随着黑色素瘤发病率的不断增加，临床规范化诊疗显得尤为重要。SLNB 作为确定淋巴结状态的重要手段，其对黑色素瘤准确分期、预后判断及后续治疗、随访方案的选择都具有重要指导意义。此外，临床对合适患者常规开展SLNB 的意义还不止于此，它更大的价值在于帮助鉴定潜在的亚临床Ⅲ期患者，识别存在高复发风险因素人群，通过纠正后续治疗及随访方案，最终改善患者临床结局。此次共识撰写的目的就在于帮助临床医生提高 SLNB 意识，规范临床操作，以期提高我国黑色素瘤整体诊疗水平，造福更多患者。最后，需要指出的是目前本共识的撰写参考了国外欧美人群研究数据，但毕竟我国与欧美人群黑色素瘤亚型不同，发病特点各异。因此，我们希望后续有更多基于我国或东亚人群的研究开展，为该共识的不断更新和完善提供更有价值和针对性的数据。
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