看见“罕见病”:罕见分子亚型肺癌,了解一下

作者：肺癌青委会


肺癌“罕见病”

每年的2月28日是国际罕见病日（Rare Disease Day）（闰年时为2月29日，即最罕见的日子）。国际罕见病日旨在提高公众对罕见病、罕见病患者及其家人和照护者所面临挑战的认知，并倡导患者可公平获得诊断与治疗以及教育等社会机会。

2023年2月28日是第16个“国际罕见病日”。今年的宣传主题是 “点亮你的生命色彩”(Share Your Colours) ，旨在提高公众对罕见疾病及患者群体的认识，帮助患者群体及早诊断干预，提升生存质量。

今天，小编和您一起来了解下 罕见病、肺癌“罕见病”……



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“罕见病”，你了解吗？

罕见疾病，也称为孤儿疾病，指的是罕见的、不常见的、影响人口比例较少的疾病。世界卫生组织曾经定义罕见病是患病人数占总人口数0.65‰至1‰之间的疾病，不过各地根据具体情况制定的标准较之略有浮动，目前全球尚未有一个被广泛接受的罕见病统一标准。《中国罕见病定义研究报告2021》定义，即新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病划入罕见病；在美国是指影响少于20万人或欧洲影响少于10,000人的疾病。

对于罕见病而言，尽管单个疾病十分罕见（即，累及人数在美国不到20万，或在欧洲不足总人口的两千分之一），但在全球范围内，已有3亿多人患有罕见病。目前全球已经确认的罕见病超过7000种，并以每年250种至280种的速度递增。中国现有罕见病患者超2000万人，每年新增患者超过20万。

罕见病通常是由遗传突变、基因缺陷或某些环境因素引起的。这些疾病具有多样性和复杂性，其症状和表现方式可能因个体而异。就算是同一种罕见病，不同患者的症状也存在差异，导致在发病初期漏诊、误诊，不少患者错过最佳治疗期，病情难以逆转；即便诊断准确，全球已知的罕见病中至少90%尚无有效治疗药物，药品研发难度大、投入高、周期长，大部分已有的罕见病药品极其昂贵。大部分罕见疾病至今仍然无法明确发病机制，无法及时做出诊断，无法给予有效治疗。只有不到10%的罕见病有相应的治疗方案。

国际罕见病日使每个人都有机会加入这个规模日益增长的全球性群体。美国作家奥格·曼狄诺（Og Mandino）说过的一句话可能会对我们有所鼓舞：“物以稀为贵。我特立独行，因而身价百倍。”（I am rare, and there is value in all rarity; therefore, I am valuable）

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如何定义肺癌“罕见病”？


图 1：“罕见”肺癌的发生率
欧盟（European Union）将罕见癌症定义为每年每10万人中少于6例的癌症，在非小细胞肺癌中出现率≤5% 的致癌基因被定义为“罕见”，其实这些罕见分子亚型肺癌也符合罕见癌症的定义。尽管如此，由于全球肺癌患者的基数十分庞大，这个突变频率可能对应着大量的患者。

一般认为，在某类癌症中检出突变频率不到5%，就算罕见。在NSCLC中，ROS1重排、RET重排、NTRK融合、MET14号外显子跳跃突变、BRAF V600E突变等等都算罕见突变。

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罕见分子亚型肺癌有哪些？

肺癌分子亚型存在复杂的多样性，从机制上讲，这些可以分为突变、融合和拷贝数变化。
突变型



图 2：受体酪氨酸激酶基因突变

这类罕见分子亚型中最常见的是编码受体酪氨酸激酶（RTKs）的基因突变，如MET、HER2、EGFR 20号外显子突变、DDR2突变等，以及MAPK信号通路上的KRAS/NRAS/HRAS和BRAF、RAF1等突变，很多都在肺癌中符合罕见的标准。

除根据突变基因种类进行分型外，还可以根据突变模式来分型，例如常见的错义突变（如KRAS等）、插入/缺失突变（如EGFR/HER2 20号外显子插入突变），以及较少见的激酶区扩增等。

融合型



图 3：融合结构、信号和定位

融合基因可分为三类：

1）RTKs编码基因，如ALK、RET、ROS1等较早被识别的融合基因，往往存在一个完整的激酶结构域；

2）涉及MAPK信号通路的基因，如RASGRF1融合等；

3）RTK配体编码基因，如NRG1/2融合，相对少见。参与融合的“伴侣基因”来源更广，像ALK这类伴侣较固定（EML4）的基因并不多。

拷贝数改变型

目前已证实HER2、MET、FGFR1等基因在肺腺癌中存在拷贝数扩增，而研究较多的是与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药有关的扩增变异，此外KRAS、BRAF等基因也存在扩增现象。

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基因测序改变罕见分子亚型肺癌的诊断模式

优化罕见驱动致癌基因的识别需要与特征无关的临床病理学方法和针对患者选择、肿瘤和血浆询问、DNA 和 RNA 测序以及更公正的分析的定制方法。

基因测序手段的快速发展，全面改变了罕见分子亚型肺癌的诊断模式，既往针对单基因的FISH、PCR等传统检测，已经让位给更高效全面、性价比也更高的二代测序（NGS）检测，尤其是可覆盖数百个基因的大Panel NGS检测全面应用，极大地提高了罕见基因变异的检出率，也发现了更多此前未知的罕见变异。

注重预防是应对罕见病最经济、最有效的手段，可以有效减少患罕见病危险因素。尽管只有不到10%的罕见病有相应的治疗方案，但做到早发现、早干预、早治疗仍不失为一种最佳选择。

  科普Tips   部分罕见病症状1月亮孩子（白化病）
可能导致皮肤变色、皮疹或其他皮肤异常，比如皮肤、头发等体毛呈白色或黄白色。
2血友病
凝血功能障碍，一旦发生出血，靠自身机能无法止血。
3法布雷病首发症状是四肢剧烈疼痛，此外，肾、心脏、脑等器官发生病变。4戈谢病可能导致孩子的身体或智力发育迟缓，落后于同龄人，肝脾肿大，皮肤鱼鳞样病变等。5蝴蝶宝宝（大疱性表皮松解症）皮肤在受到轻微摩擦或碰撞后出现水疱及血疱、糜烂。6庞贝病严重肌肉无力，舌头、心脏等肥大，无法达到发育标准。

参考/节选来源：

1、【国际罕见病日】关注肺癌“罕见病” ，点亮患者生命色彩，原创 翳安医学部，找药宝典 2023-02-28

2、国际罕见病日 | 罕见病并不“罕见” 及早预防是关键，CHTV百姓健康 2023-02-28

3、国际罕见病日 | 全球范围内，已有3亿多人患病，70%在儿童时期开始发病，原创 柳叶刀，柳叶刀TheLancet 2023-02-28



编辑 | 小卫；排版 | 小健

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