实体瘤新辅助治疗后重分期的现状与未来

Current and future cancer staging after neoadjuvant treatment for solid tumors - PubMed (nih.gov)

Byrd DR, Brierley JD, Baker TP, Sullivan DC, Gress DM. Current and future cancer staging after neoadjuvant treatment for solid tumors. CA Cancer J Clin. 2021 Mar;71(2):140-148. doi: 10.3322/caac.21640. Epub 2020 Nov 6. PMID: 33156543.




广东省肺癌研究所 王梦敏


摘要：迄今为止，癌症登记仅收集诊断时的肿瘤临床分期、任何治疗前的肿瘤分期以及未行诱导治疗的术后病理分期，但他们未收集新辅助治疗(NAT)后的分期数据。由于新辅助治疗越来越多地被用于治疗各种肿瘤，因此区分临床和病理评估(不使用新辅助治疗)和新辅助治疗后评估变得非常重要。同样重要的是，癌症登记处在新辅助治疗后收集数据，以评估这种治疗方法在人群基础上的反应和有效性。除了新辅助治疗，放疗和化疗后的非手术治疗在直肠癌中的使用频率越来越高，并可能扩展应用到其他治疗领域。在这篇综述中，以乳腺癌、直肠癌和食道癌为例，回顾新辅助治疗后的病理和影像改变以展示适当的分期。

非转移性实体肿瘤的新辅助(非手术)初始治疗正在迅速增加，并已成为许多不同癌症患者的标准治疗方案。然而，关于治疗效果、后续手术、预后和生存率的数据收集已经滞后于这一趋势。在本综述中，我们将解释了为什么会发生这种情况，为什么收集这些数据是必要的，以及我们如何弥合这一数据差距。

直到20世纪60年代末,治疗实体肿瘤的目的是几乎完全、完整得手术切除原发肿瘤和区域淋巴结(除了一些妇科和头部和颈部癌症只用放射治疗就能治愈，这些可以追溯到20世纪30年代至40年代)。不幸的是，同样的癌症经常会复发，可能是因为临床上不明显的远处转移。虽然细胞毒性和激素类药物被用来延长转移性癌症患者的生命，但直到20世纪60年代和70年代，当5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）用于结直肠癌和乳腺癌，他莫昔芬（tamoxifen）用于雌激素受体阳性乳腺癌时，才开始进行对于使用这些药物作为辅助治疗来提高手术后患者的生存率的研究。随着更有效药物的被开发，药物相关毒性降低，副作用管理的改善，更多的患者被给予辅助化疗以治疗可能的微转移疾病（micrometastatic disease）。

美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)分期已被用于为患者和医生提供预后信息，指导治疗建议，并为癌症监测社区（cancer surveillance community）建立纵向生存结果1。临床分期(cTNM)使用从患者的病史、体格检查和影像学结果中收集的数据来分类(或描述)疾病的程度，并提供预后和治疗建议。病理分期(Pathological staging ，PTNM)包括经手术发现修正的临床分期信息和手术切除标本的病理检查1,2。外科医生、放射肿瘤学家、内科肿瘤学家、病理学家、放射科医生和癌症登记员之间已经建立了良好的合作关系，以收集临床和病理TNM分期数据，并将其提交给机构数据库和国家癌症数据库(National Cancer Database ，NCDB)。

直到20世纪80年代，几乎所有确诊时没有远处转移疾病的患者都接受了手术。20世纪80年代开始了一种多模式治疗癌症的新方法，首先是在局部晚期癌症患者中进行联合治疗。患者不是从手术开始，而是从多次接受初始化疗开始，以确定肿瘤化疗敏感性，并减轻局部和区域性疾病的负担。

这种手术切除前的新辅助方法有别于将化疗和放射治疗作为确定治疗手段的情况，例如肛门癌和一些头颈部肿瘤。采用这种新辅助治疗方法，这些患者的分期从临床分期开始。然而，在初始治疗后，术前还有第二个临床分期时间点，即ycTNM，其中前缀y表示术前治疗3,4，c表示术前病史、体格检查和影像学发现。此外，几乎所有这些患者都进行了明确的手术，包括手术结果和切除标本，这定义为ypTNM分期（图1）。为了在未进行NAT以及NAT后的临床和病理评估之间做出重要区分，并避免对发现的意义产生任何误解，在1978年国际抗癌联盟(International Union Against Cancer ，UICC) 第三版TNM恶性肿瘤分类（Classification of Malignant Tumours）3和1988年第三版AJCC癌症分期手册（AJCC Cancer Staging Manual）4中首次引入了y前缀。尽管引入了y前缀，但在2004年引入协作式阶段数据收集系统 (Collaborative Stage Data Collection System)之前，未被美国外科医生协会癌症委员会(Commission on Cancer ,CoC)认可的癌症注册机构并不需要收集yp数据。

新辅助治疗（NAT）的定义
系统性NAT包括静脉或口服化疗，激素治疗，靶向药物口服治疗或静脉免疫治疗， NAT还可以单独或联合使用放疗。NAT的持续时间定义为手术进行前的治疗过程。出于分期目的，不考虑因过度毒性，其他对治疗的不耐受或疾病的临床进展而中断的治疗过程。其次，对于用于寻找早期反应标志物的短期（几天或几周）治疗过程也不能归于NAT。
这种术前进行的新辅助治疗不同于放化疗作为最终治疗的情况。对于新辅助治疗，这些患者的分期从临床分期开始。但是初始治疗后，在进行手术前还有第二个临床分期时点，称为ycTNM，其中前缀y表示术前治疗，c表示病史和体格检查以及术前影像学检查结果。此外，几乎所有患者都接受了手术并确定了ypTNM分期（图1）。

NAT (yp)后对原发性肿瘤和淋巴结转移的病理缓解的定义
原发肿瘤
残余肿瘤大小不能反映肿瘤存活的程度。原发肿瘤的范围可被非肿瘤性间质、纤维化、坏死、炎症细胞和免疫细胞浸润所取代，有或无残余存活的肿瘤细胞。多使用最常见的广泛分类如病理CR (pCR)， PR (pPR)，或无反应(pNR)来描述和量化这种肿瘤反应。

淋巴结
对NAT后肿瘤累及区域淋巴结治疗反应的病理评估包括组织病理学和免疫组化染色。对于肿瘤累及的淋巴结，其病理缓解与原发性肿瘤相似:pCR、pPR或pNR。当组织病理学检查所有淋巴结均为阴性时，N为ypN0。对于有残余肿瘤的淋巴结，记录阳性淋巴结的数目和位置，N为ypN1-ypN3。对于大多数实性肿瘤而言，单个肿瘤细胞的存在(即<0.2 mm的肿瘤细胞簇)将被视为阴性（ypN0[i+]），但黑色素瘤患者除外（yp1-ypN3）。
最大转移灶的大小以及是否存在结外浸润也应被记录，尽管这不包括在ypTMN评估中，但可能会影响治疗方案。即使未进行预处理活检，经治疗的淋巴结可能出现纤维化、坏死和炎症或免疫细胞渗透，提示转移淋巴结达到pCR。这种治疗效果的出现可能记录在综合病理学报告中，但目前尚未由癌症登记员收集，预测意义未知。这并不会改变临床分期。如果在NAT后未行前哨淋巴结活检或淋巴切除术，则使用 ypNX 分类。

通过影像定义NAT后原发肿瘤以及淋巴结临床缓解（yc或治疗后临床）
原发肿瘤
原发肿瘤的影像学检查可能包括肿瘤的大小、数量（单灶、多灶、多中心、卫星病变）和位置以及局部侵袭或浸润到周围结构。EUS、CT和MRI 最常用于在治疗(cT)前对患者进行临床分期。功能成像，如弥散加权成像（DWI）序列MRI，也有助于评估原发肿瘤。通常在NAT 后，最好使用与治疗前相同的成像模式，来比较和估计临床缓解，从而确定ycT。

淋巴结
异常淋巴结应进行穿刺活检以确认转移细胞，仅依赖体格检查或单独影像检查来描述淋巴结转移存在相当高的假阳性率。穿刺活检确认存在异常淋巴结转移，但未切除淋巴结，仍为临床分期（cN1）。在NAT后，如果淋巴结在影像学上仍为异常，则其在临床上仍为阳性，为ycN1。若淋巴结在NAT后影像学上显示正常，则变为ycN0。
大多数患者通过完整淋巴结切除术后为ypN1-ypN3或ypN0。若仅在NAT后行前哨淋巴结活检 （SLNB），如果有pCR，则为ypN0(sn)；若前哨淋巴结呈镜下阳性，则为ypN1-ypN3(sn)。若对阳性哨淋巴结进行完整的淋巴结切除术，最终的诊断将包括阳性淋巴结总数(前哨淋巴结和非前哨淋巴结)，定为ypN1-ypN3，而(sn)诊断则省略。

远处转移
远处病变在影像学上高度提示转移，临床诊断为cM1。在NAT之前没有进行活检，仍诊断为cM1。远处针刺活检呈阳性，则诊断为pM1，并且在整个治疗过程中均诊断为pM1，即使转移已消退且在治疗后影像学上不存在。
即使患者在NAT之前的分期是cM0，在NAT后的影像学检查包括对远处转移的评估也是很重要的，因为如果肿瘤对任何系统治疗都有抵抗性，转移可以在NAT过程中发生。

病例一：乳腺癌

一位45岁，有乳腺癌家族史的女性在接受MRI检查时发现左乳外上象限一原发肿瘤及淋巴结肿大（图A），细针穿刺活检乳腺肿物及异常腋窝淋巴结，病理提示：乳腺导管腺癌，3级，ER阴性，PR阴性，未见HER-2扩增(三阴性)以及腋窝淋巴结转移。cTNM分期为cT2 cN1 cM0，IIIB期。FDG-PET/ CT成像未发现远处转移性疾病的证据。
接受新辅助化疗（NACT）4个月后，原发肿瘤和异常的腋窝淋巴结在MRI上均不可见（图B）。ycTNM分期为ycT0 ycN0 cM0。患者接受部分乳房切除术和SLNB，病理示乳腺无浸润性癌残留，3个前哨淋巴结均为阴性，遂不再行进一步的淋巴结清扫。ypTNM分期为ypT0 ypN0(sn) cM0。
结论和启示:
1)某些原发性乳腺癌的亚型，如三阴性表型，对NACT反应良好;
2)完全临床缓解和病理缓解越来越普遍;
3) SLNB阴性时，完整性淋巴结清扫较少;
4)虽然收集了ypTNM数据，但没有分期表;
5)临床医生掌握了治疗患者所需的信息，但对预后和生存的影响才刚刚开始被人们所理解

病例二：直肠癌

一位56岁的女性因直肠出血行直肠指检，发现距肛门边缘5厘米处有一大小为4cm的肿块，内镜检查确诊(图A)，活检显示为中分化腺癌，CT扫描未发现转移（cM0）。
盆腔MRI显示一个长约5厘米的肿瘤，延伸至直肠系膜（cT3）(图B)和直肠系膜淋巴结，但未见其肿大（cN0），边缘规则，视为正常结构。胸部、腹部和骨盆的CT扫描未见明显异常。因此，cTNM分期为cT3 cN0 cM0，IIA期。
接受放化疗后6周，盆腔MRI显示肿瘤缩小，但仍延伸至中结肠。NAT后ycTNM分期为ycT3ycN0 cM0，并将于下周进行手术。病理报告指出，虽然有脱细胞粘蛋白池，但未发现残留的肿瘤细胞，肿瘤退缩评分为0，清扫的2个淋巴结中均未见肿瘤细胞。NAT后ypTNM分期为ypT0 ypN0 cM0。当出现pCR时，没有预后分期表。
在直肠癌中，我们知道手术时间间隔和放疗剂量都会影响激增时发现的肿瘤反应，但不一定会影响患者的实际存活，因此，迄今为止，AJCC结直肠癌专家小组尚未建立yTNM分期表。
结论与启示：
1）直肠癌的临床T分类评估主要基于影像学；
2）癌症登记处目前尚未收集ycTNM分期数据；
3）在所有治疗结束时，只有一个包含TNM数据的结直肠癌预后分期表
4）然而，这些数据是由癌症登记员以ypTNM收集的，并且分期表用于分配yp分期以及肿瘤退缩评分。未来需要分析数据以确定c，p或yp的评估是否需要单独的分期表。

病例III：食管癌

一位53岁的女性，因吞咽困难3月余行食管镜检查，在距中切牙25-35cm处发现异常结节，活检显示为鳞癌。CT扫描显示食道增厚，但无证据表明有胸腹部转移。EUS显示固有肌层受侵(cT2)。FDG-PET扫描显示食管中段摄取增高(图4A)，在胃左侧2个淋巴结也显示摄取增高(图4B)，未发现远处转移迹象。cTNM分期为cT2 cN1 cM0，II期。
随后接受术前放化疗，FDG-PET显示持续食道中部摄取增高，但未见异常结节。EUS提示仅侵犯粘膜下层。ycTNM分期为ycT1 ycN0 cM0，食管切除术后的手术病理显示固有层有残余肿瘤(ypT1a)，退缩评分为2(改进的Ryan方案)，但30个已确认的淋巴结均无肿瘤累及(ypN0)。现有食管癌ypTNM分期表，但仍缺乏ycTNM分期表。ypTNM分期为yp I。
对于初始分期和NAT后的再分期，推荐使用FDG-PET/CT扫描和EUS，尽管我们认识到FDG-PET/CT和EUS再分期的敏感性和特异性都不足以避免患者进行不必要的(或无效的)手术。但最新数据表明，在治疗后的情况下，弥散加权MRI扫描可能优于FDG-PET/CT和EUS，并且可能在决定非手术治疗(NOM)方面发挥重要作用
食管癌不同于乳腺癌和直肠癌，它有cTNM、pTNM和ypTNM分期表(但不包括ycTNM)。在乳腺癌和直肠癌中，TNM可用于描述和记录对治疗的反应，也可用于指导后续治疗，但对于判断预后效果稍差。食管癌的yp分期表是可能的，因为世界食管癌协进会收集了大量的数据。
结论和启示:
1)食管癌的临床T分期评估主要基于影像学;
2)目前没有癌症登记处收集ycTNM分期数据;
3)食管癌有预后yp（但没有yc）分期表，这些分期表包含所有治疗结束时的TNM数据。当食管癌执行非手术治疗时，yc数据的收集对于确定治疗缓解情况是至关重要的。

非手术治疗（NOM）
在某些肿瘤部位，如肛管和喉部的鳞状细胞癌，放化疗已被作为根治疗法。越来越多的证据表明，在一些部位如直肠腺癌，若实现了从CR到放化疗(yCR)，对患者施行密切随访，除非复发，否则可能不需要手术。
由于患者不太可能接受非手术方法和永久性造口之间的随机分组，常规的III期临床试验可能难以评估非手术治疗的适宜性。确定这种方法的价值和安全性可能需要基于人群的监测数据，因此，记录临床分期(cTNM)和yc分期(ycTNM)以及初始治疗意图对评估NOM的有效性至关重要。

病例IV：直肠癌非手术治疗

病例II中56岁的女性在完成放化疗后6周内，内镜检查未见肿瘤残留(图A)， MRI显示轻度纤维化，未见肿瘤残留(图B)。标准的方案推荐是手术，但可能需要腹会阴切除术。在这种情况下，无手术的积极监测作为一种选择，目前正在进行2期临床试验研究，并有可能被越来越多地认为是CRs，而NAT变得更加常见。治疗后临床分期为ycT0 ycN0 cM0。需要在CoC癌症登记处收集和记录这些数据，以确定这种方法的有效性。
结论和启示:
1)直肠癌的临床T分类评估主要基于影像学(见病例II的影像学评论);
2)目前没有癌症登记处收集ycTNM分期数据;
3)收集ycTNM，验证NOM的复发率和预后。

讨论
尽管在直肠癌和乳腺癌等肿瘤中，适当的病理评估在很大程度上明确了NAT的定义，但在其他肿瘤中却不那么明确。随着全身系统治疗变得更加有效，对于许多疾病来说出现PR或CR的可能性会增加，使得NAT的应用也会增加，因此迫切需要增加通过COC认可的癌症登记处和NCDB收集的数据，使得最终切除标本的病理评估方法标准化，包括评估肿瘤负荷和肿瘤反应，以及使用基于证据的评分系统。NCDB是一个大型临床肿瘤学数据库，其数据库来自1500多家机构收集的医院登记数据。国家癌症登记处不包括yc数据的收集，对NAT也没有标准化的定义。目前癌症监测人群并不需要或使用NAT数据，但对于临床癌症护理人群来说是很有必要的，否则我们就有可能无法得到接受NAT的患者的影响以及结果的证据，尤其是在非手术的情况下。

在第八版AJCC癌症分期手册中，对于大多数实体肿瘤(包括肺癌、胰腺癌、肝癌、结直肠癌、前列腺癌、骨、软组织肉瘤、妇科和泌尿系癌症、甲状腺和大多数头颈癌)，只有一个预后分期分组表，没有区分临床和病理分期。这些章节（chapters）的含义是，病理分期将永远更为准确，将取代临床分期，并且这些肿瘤中的绝大部分都将进行手术。乳腺癌、黑色素瘤、人乳头瘤病毒介导的(p16阳性)鼻咽癌和默克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma）的分期包括单独的临床(cTNM)和病理(pTNM)分期表。对于食管癌和胃癌，有单独的临床、病理和治疗后病理(yp)分期表。

更新AJCC癌症分期的主要数据库驻留在NCDB（国家癌症数据库）以及多个国际合作数据库中，如国际肺癌研究协会、全球食管癌合作组织、国际胃癌协会、国际妇产科联合会，以及其他组织。NCDB是一个大型的临床肿瘤学数据库，来自于1500多家机构收集的医院登记数据。随着系统治疗变得更加有效，对许多疾病显示出部分或完全临床缓解的可能性增加，NAT治疗的应用将会增加。非常需要扩大通过CoC认证的癌症登记中心和NCDB收集的数据。国家癌症登记数据中心并不收集yc数据，治疗性 NAT也没有很好的定义或标准化。医生可以通过临床记录明确治疗的意图，也为癌症登记处的新辅助治疗病例的记录提供便利。癌症监测社区目前并不需要或使用NAT数据。对于临床癌症护理社区来说，表达这一需求是至关重要的，否则我们可能无法获得证据来证明接受NAT治疗的患者的总体影响和结果，尤其是在非手术治疗变得越来越普遍的情况下。除了CoC认可的癌症登记处外，AJCC还与疾病控制和预防中心的国家癌症登记计划、国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果计划以及国家癌症登记协会(北美中央癌症登记协会和国家癌症登记协会)合作，以优先收集和报告接受NAT治疗的患者的yc和yp数据，以便能够收集基于人群的数据。

虽然在直肠癌和乳腺癌等肿瘤中，NAT治疗后的病理评估基本上是明确的，但在其他肿瘤中则不太明确。由于NAT治疗越来越多地应用于其他部位的肿瘤，因此有必要对最终切除的标本的病理评估方法进行标准化，包括评估肿瘤负荷（tumor burden）和肿瘤反应（tumor response），以及使用循证评分系统。

除了传统的细胞毒性化疗外，NATs还在迅速发展，包括免疫治疗或口服靶向治疗，单独或联合化疗和放疗。未来可能还需要收集除TNM之外的反应数据，如循环肿瘤细胞、分子反应（molecular responses）、循环无细胞肿瘤核酸，甚至体液、细胞和/或组织免疫反应，因为它们变得越来越相关。

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