免疫检查点抑制剂加速审批的"阴暗面“” Every coin has two sides

肺癌前沿

评论 自然评论| CliniCal OnCOlOgy

自第一个免疫检查点抑制剂（ICI）2011年进入市场，对这一领域的研究兴趣已经得到了极大的扩展，尤其是针对程序性死亡受体（PD-1）及其配体（PD-L1)。有关这一治疗策略的研究已经从2016年的215项攀升到2018年9月的2250项）至2250在2018年9月（REF.2）。我们的估计表明只有约40％的美国癌症患者具有使他们有可能接受已经获得FDA批准的免疫检查点抑制剂适应症的肿瘤类型和/或生物标志物（REF.3）。

截至2019年7月，FDA已经授予7个免疫检查点抑制剂(ICI)15个肿瘤类型和一个泛肿瘤的58项适应症批准 - 其中27个是常规批准的和31是以替代终点获得加速批准的，如整体反应比率（ORR）和响应持续时间4。通过加速批准计划5，FDA自然而然的做出了这种社会契约的承诺，承诺将继续进行上市后临床研究，并将根据这些确认研究的临床结果更新审批状态。为了评价对这种“社会契约”的履行和兑现，ICI生命周期中的所有事件作为这种治疗药物的总体批准进程是需要加以考虑的。因此我们构建了一个所有ICI都授予加速审批批准的适应症和上市后试验结果的时间表以便审核FDA如何有效地维护他们对患者的社会义务（图 1）。

八项被授予加速批准的ICI适应症后来在确证试验中被证明可以改善总体生存（OS），随后被完全批准4。五个被授予加速批准的适应症随后在验证性试验中未能显示出具有统计学意义的OS的改善和获益6- 9，但仍留在市场上（截至2019年7月）。两个ICI在加速审批的情况下被批准用于晚期不能耐受顺铂治疗的尿路上皮癌，验证试验的结果导致适应症的修改，特别限制其用于高患者PD-L1综合阳性评分（CPS）10。最重要的是，大多数加速审批尚未履行上市后的验证义务。

我们相信从这个分析中可以得出三个教训。

首先是加速审批的社会契约不仅意味着药物在市场上的临床进入应该是迅速的，但是从市场上撤销也必须是快速的。确实，加速审批为那些在早期临床研究中（I期/II期）显示出良好的临床疗效的趋势但是未能完成确证性临床研究，未能提供被记录发表的确证的临床获益的新药提供了提前进入临床实践领域的机会，但承诺如果后续研究未能证实疗效，请立即撤回此类产品。这是很重要的社会契约。然而，就此而言，我们认为对于ICI的临床应用，这种承诺应贯彻始终。两项临床适应症的标签已经修改，但仍未有一个适应症被撤销。拿胃和胃食管连接处（GEJ）腺癌来说，pembrolizumab在上市后试验KEYNOTE-061（NCT02370498）（二线，Phase III， OS HR 0.82）未能展示出足够的临床疗效，但是在市场上长期以“疗效未知”的身份存在着。11（图  1）。而且，在经历了长达16个月的缄默之后，再第二次上市后随机对照III期试验，KEYNOTE-062（NCT02494583），也未能显示pembrolizumab治疗晚期初始诊断的胃癌或GEJ患者腺癌对比化疗方案的优效性（单药，高表达人群，等效）7，11。这些试验涉及不同治疗人群（二线及以上）KEYNOTE-061和KEYNOTE-062（未经治疗的人群），但在更前线（frontline）病人中进行验证性研究治疗方法很常见，当一个治疗方案无法在某些人群中显示出有效性时，我们往往需要关注在更早期人群中是否能够获得确证。正如MSD公布KEYNOTE-061的阴性结果是做的那样，MSD称“当前适应症保持不变，我们继续在Keynote-062中评价pembrolizumab应用于胃和胃食管连接处（GEJ）腺癌一线的疗效 ”（REF。11）。因此，在第一个确证试验未能证实OS获益之后，MSD得以保留该适应症并且等待着第二个确证试验的结果，并最终赢来了第二个部分失败（联合方案未能显示出OS 的优效性获益）7。尽管如此，在两项阴性结果试验后，对于初始诊断的胃癌或GEJ患者腺癌，pembrolizumab已经从“疗效获益未知”更新到“已知未能改善OS”，但仍然可供患者使用（图 1）。

第二，加速审批旨在适用于治疗存在巨大未满足的医疗需求的严重疾病，这是矛盾的即使在批准新药或新的方案之后仍然存在。毫无疑问，ICI是用于治疗严重疾病但每个临时批准的ICI的适应症是否都能满足巨大的医疗需求是不确定的。比如，atezolizumab于2016年5月18日以一项单臂II期ORR为14.8％的研究被授予加速批准治疗二线治疗晚期或转移性尿路上皮癌4。在此批准后的1年内，nivolumab，durvalumab和avelumab各自在ORR的基础上获得加速批准相同的适应症（分别为19.6％，17.0％和13.3％——（图  1）。在同一患者群体中，这些ICI之间相比，不为患者提供额外的益处，ORR都类似 ......。FDA似乎不应该考虑在同一种人群中用同样的替代终点ORR（还相差无几）来进行多项药物的快速审批。加速审批是基于以下事实：该适应症是一个亟待满足的治疗需求，但单如果几个药物之间机制相同疗效相似，且已经有其中的一个药物获得该适应症审批，则这种情况下不应该启动加速审批程度。虽然有些可能认为提供更多加速批准的情况下，患者可以拥有更多的治疗选择。相反，这种情况下的加速审批仅仅是提供了更多 me-too的不确定数据。

最后，加速批准只应该在常规批准流程有可能造成药物可及性的延迟的情况下。加速审批计划是旨在为那些已经显示临床获益但是需要更长时间获得比“替代终点”更确定的临床终点数据的情况下，更快的让药物“临床可及”，对于可以将OS延长到一定程度的ICI来说，等待这种长期终点的成熟将不可比喵导致常规批准的延迟，这种假设可能是恰当的。出于这个原因，五个ICI的加速批准随后未能证实OS获益的情况令人慎思（图  1）。例如，nivolumab于2018年8月16日被授予加速批准单药治疗用于转移性小细胞肺癌--至少接受过一次含铂化疗和一次其他治疗方案（REF。4）。此批准是基于一项I / II CheckMate 032 篮子试验中12％的亚组ORR分析（NCT01928394），就在8周后宣布随机III期CheckMate 331试验的结果（NCT02481830）发布单药对比二线单药化疗危险是出OS 疗效优势 8。同样的，pembrolizumab被授予加速批准用于治疗晚期肝细胞癌和晚期胃或GEJ腺癌后仅4个月不到，确证试验结果即宣布阴性3，6，7，11。随着大量随机对照试验正在进行中，并且越来越多的早期疗效信号被报道，尤其是安全性研究阶段报道的非常小样本的所谓肿瘤缓解率，加速审批盲目追求速度，提供了巨大不确定性，这是一个我们认为站不住脚的命题。

Gyawali和Kesselheim描述了加速批准作为FDA和F公众之间的“社会契约”5。患者和治疗方案提供者愿意承担已定的风险接受有限证据的药物在一段时间内成为治疗选择，因为他们相信FDA会采取一切必要措施减少伤害和保护患者和治疗方案提供者的利益。我们相信这种社会契约是FDA固有的一保护患者义务。因此，FDA必须坚持履行他们的“合同承诺”，以确保对患者最好和最安全的结果。由于未能撤回加速批准上市后研究失败的药物或者在替代终点的基础上授予加速批准而最终的临床获益结果迫在眉睫，FDA显然未尽到最大的义务（当然，前任指挥官已经回药企去了）。对于ICI，一类药物经常被炒作在媒体上被进行直接炒作，FDA必须特别警惕保护这些患者免受伤害。

1. Rodriguez Fernandez, C. Are PD-1 and PD-L1 checkpoint inhibitors
as good as we thought? Labiotech.eu https://labiotech.eu/features/
pd-1-pd-l1-checkpoint-inhibitors/ (2018).
2. Tang, J. et al. The clinical trial landscape for PD1/PDL1 immune
checkpoint inhibitors. Nat. Rev. Drug Discov. 17, 854 (2018).
3. Haslam, A. & Prasad, V. Estimation of the percentage of US patients
with cancer who are eligible for and respond to checkpoint inhibitor
immunotherapy drugs. JAMA Netw. Open. 2, e192535–e192535
(2019).
4. FDA. Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. FDA.gov https://
www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ (2019).
5. Gyawali, B. & Kesselheim, A. S. Reinforcing the social compromise of
accelerated approval. Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 596–597 (2018).
6. Merck. Merck provides update on KEYNOTE-240, a phase 3 study
of KEYTRUDA® (pembrolizumab) in previously treated patients with
advanced hepatocellular carcinoma [press release]. merck.com
https://investors.merck.com/news/press-release-details/2019/
Merck-Provides-Update-on-KEYNOTE-240-a-Phase-3-Study-ofKEYTRUDA-pembrolizumab-in-Previously-Treated-Patientswith-Advanced-Hepatocellular-Carcinoma/default.aspx (2019).
7. Merck. Merck provides update on phase 3 KEYNOTE-062 trial
evaluating KEYTRUDA® (pembrolizumab) as monotherapy and in
combination with chemotherapy for first-line treatment of patients
with advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma
[press release]. merck.com https://investors.merck.com/news/
press-release-details/2019/Merck-Provides-Update-on-Phase-3-
KEYNOTE-062-Trial-Evaluating-KEYTRUDA-pembrolizumab-asMonotherapy-and-in-Combination-with-Chemotherapy-for-First-LineTreatment-of-Patients-with-Advanced-Gastric-or-GastroesophagealJunction-Adenocarcinoma/default.aspx (2019).
8. Bristol-Myers Squibb. Bristol-Myers Squibb announces phase 3
CheckMate -331 study does not meet primary endpoint of overall
survival with Opdivo versus chemotherapy in patients with
previously treated relapsed small cell lung cancer [press release].
bms.com https://news.bms.com/press  release/corporatefinancialnews/bristol-myers-squibb-announces-phase-3-checkmate-331-study-doe (2018).
9. Genentech. Genentech provides update on phase III study of
TECENTRIQ (Atezolizumab) in people with previously treated
advanced bladder cancer [press release]. gene.com https://www.
gene.com/media/press-releases/14665/2017-05-09/
genentech-provides-update-on-phase-iii-s (2017).
10. Staff, N. FDA alters approved use of two checkpoint inhibitors for
bladder cancer. Cancer.gov https://www.cancer.gov/news-events/
cancer-currents-blog/2018/bladder-cancer-checkpoint-inhibitor change (2018).
11. Merck. Merck provides update on KEYNOTE-061, a phase 3 study
of KEYTRUDA® (pembrolizumab) in previously treated patients with
gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma [press
release]. merck.com https://investors.merck.com/news ... or-Gastroesophageal  JunctionAdenocarcinoma/default.aspx (2017)