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Krämer A, Bochtler T, Pauli C, Baciarello G, Delorme S, Hemminki K, Mileshkin L, Moch H, Oien K, Olivier T, Patrikidou A, Wasan H, Zarkavelis G, Pentheroudakis G, Fizazi K; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):228-246. doi: 10.1016/j.annonc.2022.11.013. Epub 2022 Dec 20. PMID: 36563965.
Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up - PubMed
原发灶不明肿瘤（CUP）被定义为一种癌或未分化肿瘤，这类肿瘤以目前标准化诊断检查无法确定导致其远处转移的原发灶。对于以确认原发灶为高度优先事项的抗肿瘤诊疗而言，CUP就如“无头悬案”，令临床医生无从入手。
近日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南委员会于Annals of Oncology在线发表了《原发灶不明肿瘤：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》。该指南涵盖CUP的流行病学、诊断、风险评估、分类与治疗以及随访5大部分，为临床医生提供宝贵的“破案”线索。医学界肿瘤频道特整理如下，以供参考。
一、流行病学
CUP占癌症的比例<5%，但由于其高死亡率，对癌症死亡的相对贡献更高。CUP的发病率持续下降，可能是由于定位原发性肿瘤的成功率提高。其发病率随着年龄的增长而增加，男性高于女性。腺癌是最常见的组织学类型，约50%的CUP病例可归为高至中分化腺癌，约30%为低或未分化癌，约15%为鳞状细胞癌，约5%为未分化肿瘤，神经内分泌肿瘤和血液学恶性肿瘤的确切起源部位尚未确定，不包括在CUP定义中。许多患者表现为多个器官转移，如肝脏（最常见）、呼吸系统、淋巴结、腹腔、骨骼和大脑。
CUP诊断后1年生存（OS）率保持在20%，随着时间的推移并没有明显改善，中位OS为3个月。与鳞状细胞癌相比，腺癌和未分化癌的OS率更差（1年OS率分别为<20%和36%）。
二、CUP的诊断
CUP的诊断流程主要包含组织学和免疫组织化学（IHC）检查、临床检查以及鉴别诊断：
随着病理和临床检查完成，CUP的诊断依赖于多学科团队对临床、病理和影像学结果的解释。为此，最重要的诊断工具是合理的临床推理。为了对模棱两可的病例进行更好的诊断结果解释，指南建议遵循已建立的诊断流程以鉴别CUP与已知原发灶的肿瘤：
01 肺癌
由于40%的肺癌为TTF1阴性，因此出现肿瘤性肺部病变的患者可能有来自未知原发性肿瘤的转移到肺部，或其中一个肺部病变是原发性本身，通常是NSCLC，具有肺外转移和肺转移。
图2.鉴别CUP和TTF1阴性NSCLC的诊断流程。脑、骨、肝、肾上腺和胸膜是NSCLC最常见的转移部位。紫色：一般类别或分层；白色：治疗的其他方面。
图3.鉴别CUP和TTF1阳性NSCLC的诊断流程。紫色：一般类别或分层；白色：治疗的其他方面。
02 胆管癌（CCA）
鉴别原发性 CCA（伴或不伴其他肝内转移）和未知肝外原发性肿瘤（伴或不伴其他肝外转移）引起的肝转移的决策流程取决于（I）HC、放射学形态、肝脏病变的大小和数量以及整体转移模式。
图4.鉴别CUP与肝内CCA的诊断流程。紫色：一般类别或分层；白色：治疗的其他方面。
03 其他癌症类型
CUP与卵巢、肾脏、唾液腺和乳腺原发癌之间的鉴别诊断流程见图5至8。
图5.鉴别CUP与卵巢癌的诊断流程。紫色：一般类别或分层；白色：治疗的其他方面。
图6.鉴别CUP和RCC的诊断流程。一般类别或分层；白色：治疗的其他方面。
图7.鉴别CUP与唾液腺癌的诊断流程。一般类别或分层；白色：治疗的其他方面。
图8.鉴别CUP和乳腺癌的诊断流程。一般类别或分层；白色：治疗的其他方面。
三、风险评估
不同的研究一致地确定了CUP的几个独立临床危险因素，其中最重要的是东部肿瘤合作组（ECOG）表现状态（PS）不佳，在多变量危险因素分析中达到了最高的统计学意义。
高TMB和MSI已被确定为对ICI疗效的预测标志物，且与组织无关。在CUP中，较高水平的PD-L1表达和较高的TMB也与既往接受纳武利尤单抗单药治疗患者更好的缓解率和更长的生存期相关。
四、CUP的分类与治疗
有利风险CUP是指那些即使未发现原发肿瘤，临床和病理评估也强烈提示有特定起源部位的CUP患者。除了单部位和寡转移性CUP，有利风险CUP与部分已知原发肿瘤有明显的相似之处。通常建议这些患者接受针对假定原发部位的特异性治疗，因为与绝大多数被归为“不利风险”的CUP患者相比，这与更好预后相关。大约20%的患者属于有利风险CUP亚型之一，应识别以下有利风险CUP：
•适合局部消融治疗的单一转移或寡转移性疾病（单部位或寡转移性CUP）
•女性孤立性腋窝淋巴结转移（乳房样CUP）
•女性浆液性乳头状腺癌腹膜癌（卵巢样CUP）
•累及非锁骨上颈部淋巴结的鳞状细胞癌（头颈部样CUP）
•男性有成骨细胞转移和/或IHC或血清PSA表达（前列腺样CUP）
•伴有结直肠免疫组化（CK7 阴性、CK20 阳性、CDX2阳性）或分子特征（结肠样CUP）的腺癌
•具有肾细胞组织学和免疫组织化学特征的癌（肾样CUP）
五、随访和长期生存
接受过消融手术/放疗的单部位或寡转移性CUP患者和其他有利风险CUP亚型患者（如女性孤立腋窝淋巴结转移）中存在长期生存。不利风险CUP患者中也有长达50个月的长期生存记录，尽管十分罕见。
建议：
若患者适合进一步治疗，可每3个月进行一次CT或MRI随访[IV， B]
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