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目前，EGFR敏感突变患者的标准治疗方案是EGFR TKI单药治疗。随着一代/二代/三代药物的不断上市，三代EGFR TKI奥希替尼已成为晚期EGFR敏感突变患者的标准一线治疗选择。SANOVO研究主要是针对初治、EGFR敏感突变人群并同时伴MET过表达的一线治疗。 在过去的十几年中，我们对MET基因有了更多了解和认识。EGFR敏感突变患者接受靶向治疗并发生疾病进展后，MET过表达或扩增是常见的耐药机制之一，在EGFR TKI耐药之后，MET抑制剂联合治疗已成为一种重要的克服耐药的策略。 MET受体基因改变导致的获得性耐药限制了EGFR抑制剂奥希替尼（泰瑞沙）在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效。研究者试图通过添加新型MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)赛沃替尼靶向MET蛋白活性来规避这一屏障。
奥希替尼是EGFR突变晚期NSCLC的首选一线治疗药物；然而，肿瘤可能产生耐药性。MET过表达和/或扩增是奥希替尼最常见的耐药机制，尽管如此，尚无针对这些患者的获批靶向治疗。铂类药物化疗仍然是标准治疗，但疗效有限。
研究纳入初诊时EGFR敏感突变和MET过表达（中心实验室检测免疫组化方法：IHC2+/IHC3+）患者人群。入组患者将随机分配至奥希替尼组（目前标准治疗）和奥希替尼+赛沃替尼组。
肺癌中，关于MET异常，除了MET 14跳跃突变，MET扩增和过表达也是非常重要驱动基因或蛋白表达异常。因此，我们筛选的是原发EGFR敏感突变阳性合并MET过表达人群。
这项研究将会开创一种新型的治疗模式。通过精准检测，将庞大的EGFR敏感突变人群再细分——筛选出合并MET过表达的人群，并给予全新的治疗模式。这种联合模式不仅仅会开创新型一线治疗模式，同时还会帮助我们继续探索更细化耐药机制治疗策略。 SAVANNAH研究是MET抑制剂+奥希替尼治疗三代EGFR-TKI耐药伴MET过表达和/或MET扩增的II期研究。结合TATTON研究以及本次公布的SAVANNAH研究初步数据可以看出，对于EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达的患者，赛沃替尼+奥希替尼双靶联合治疗有疗效获益，特别是高水平MET过表达和/或MET扩增的患者可能更大程度获益，赛沃替尼+奥希替尼双靶联合治疗有望成为此类患者的优选治疗方案。
目前赛沃替尼+奥希替尼联合治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达的研究已进入III期临床研究阶段，包括全球III期SAFFRON研究和中国III期SACHI研究，让我们拭目以待！
与此同时，也让我们期待SANOVO研究的顺利开展，使赛沃替尼+奥希替尼双靶联合治疗前移到一线，从源头上预防耐药的发生，给EGFR突变合并MET原发过表达的患者带来更好的临床治疗选择以及长期生存的希望。
赛沃替尼联合奥希替尼治疗的初步疗效分析表明，在接受奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR突变的MET过表达NSCLC患者的结局有所改善。II期SAVANNAH研究(NCT03778229)的研究者分别使用免疫组织化学（IHC；在≥50%的肿瘤细胞中为3+）和荧光原位杂交（FISH；MET拷贝数≥5和/或MET:CEP7信号比≥2）对MET过表达和扩增进行了基线分析。
总体人群中过表达和扩增分别为IHC 50+和FISH 5+。在有或无IHC 90+和FISH 10+的患者中进行亚组分析。
在数据截止时，196例患者接受了治疗，193例可用于疗效评价。患者接受口服赛沃替尼300mg每日两次联合口服奥希替尼80mg每日一次。客观缓解率(ORR)为32%(95%CI，26%-39%)，中位缓解持续时间(DOR)为8.3个月(95%CI，6.9-9.7)。疾病控制率(DCR)为61%(95%CI，53%-68%)。中位无进展生存期(PFS)为5.3个月(95%CI，4.2-5.8)。
在IHC 90+和/或FISH 10+患者(n=108)中，ORR为49%(95%CI，39%-59%)，中位DOR为9.3个月(95%CI，7.6-10.6)。DCR为74%(95%CI，65%-82%)。中位PFS为7.1个月(95%CI：5.3-8.0)。研究者指出，尽管DOR尚未完全成熟，中位随访时间为13个月，但该亚组的缓解似乎是持久的。
在无ICH 90+和/或FISH 10+状态的患者(n=77)中观察到临床获益降低。ORR为9%(95%CI，4%-18%)，中位DOR为6.9个月(95%CI，4.1-16.9%)。DCR为43%(95%CI，32%-55%)，中位PFS仅为2.8个月(95%CI，2.6-4.3)。
在安全性分析集(n=196)的196例患者中，中位年龄为63岁（34-86），62%为女性。大多数患者的ECOG体能状态为1(63%)，进入研究时无中枢神经系统受累(66%)。
99%的患者报告了任何级别的不良反应(AE)，其中84%的AE与任何研究治疗相关。45%的患者报告3级或以上AE，20%的患者发生与研究治疗相关的3级或以上AE。29%的患者报告了严重AE，其中7%与研究治疗相关。
26例患者因与赛沃替尼相关的AE而停止治疗，21例患者因奥希替尼AE而停止治疗。赛沃替尼和奥希替尼的中位治疗持续时间分别为4.8个月（0.1-25.7）和4.9个月（0.1-25.7）。
最常见的≥3级AE为肺栓塞(5%)、呼吸困难(4%)、中性粒细胞计数降低(4%)、感染性肺炎(4%)、低白蛋白血症(2%)、胸腔积液(2%)、呕吐(2%)和贫血(2%)。此外，各有1例患者报告≥3级超敏反应和间质性肺病/非感染性肺炎。
基于SAVANNAH改善的结果，研究者启动了3期SAFFRON试验(NCT05261399)。该随机研究将评价赛沃替尼联合奥希替尼与标准铂双药化疗相比的安全性和疗效。主要终点为PFS，次要终点为总生存期、ORR、DOR、DCR、至停药时间和肿瘤缩小。
符合入组条件的患者要求携带EGFR突变、MET过表达或扩增的局部晚期或转移性NSCLC且一线或二线奥希替尼治疗后疾病进展的患者。如果奥希替尼在辅助治疗背景下给药，则疾病进展发生在末次给药后6个月内。患者必须年满18岁，日本的最低入组年龄为20岁除外。
患有活动性胃肠道疾病、选定的心脏疾病、重度或未控制的全身性疾病、活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染、活动性感染（HIV或结核病）和/或肝病的个体不符合入组条件。主要细胞组织学为鳞癌以及有症状的脑转移患者也不符合入组条件。
分层因素包括二线治疗 vs 三线治疗、基线脑转移（是 vs 否）和人种（亚洲人 vs 非亚洲人）。疾病进展后，如果观察到临床获益，研究者可以确定患者是否将继续接受联合治疗或奥希替尼单药治疗。
Zhou Q, et al. SANOVO: A Phase 3 Study of Savolitinib or Placebo in Combination with Osimertinib in Patients with EGFR-mutant and MET Overexpressed NSCLC. WCLC 2022. EP08.02-063.
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