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广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗选择匮乏、疗效有限，预后亟待改善。近日，PD-1抑制剂斯鲁利单抗对比安慰剂分别联合化疗一线治疗ES-SCLC的国际多中心Ⅲ期ASTRUM-005研究报告全文发表于全球顶尖医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）[1]，以优异的阳性结果创立了PD-1抑制剂一线治疗ES-SCLC显著改善总生存（OS）结局的“零”突破，并以中位OS达15.4个月、较化疗组延长4.5个月的突破性数据成为ES-SCLC一线免疫治疗Ⅲ期研究之最长。ASTRUM-005研究由吉林省肿瘤医院程颖教授担任Leading PI，这也是中国学者牵头的SCLC领域研究首次登顶JAMA。
吉林省肿瘤医院程颖教授等报告Ⅲ 期研究ASTRUM-005 的中期分析显示， 一线治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC） 患者时， 在化疗中加入PD-1 抑制剂斯鲁利单抗（Serplulimab）改善了总生存率，中位总生存期分别为15.4 个月和10.9 个月。[JAMA.2022; 328(12): 1223-1232. doi:10.1001/jama.2022.16464]
PD-1抑制剂斯鲁利单抗（serplulimab，HLX10）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的全球多中心III期临床研究ASTRUM-005的结果（NCT04063163）
这项随机双盲试验包括来自中国、格鲁吉亚、波兰、俄罗斯、土耳其和乌克兰的585 例患者，于2019 年9 月至2021 年4 月按照2 ︰ 1 的比例分予斯鲁利单抗（4.5 mg/kg q21，389 例）或安慰剂（196 例， 对照组）， 并均同步联合使用依托泊苷（100 mg/m2d1~3 q21） 和卡铂（AUC=5， 最高750 mg；第一天给药）最长治疗12 周。主要终点为总生存率，中期分析时预先指定的显著性阈值是双侧P<0.012。
结果显示，联合斯鲁利单抗组和对照组的亚组患者分别占67% 和71%。中期分析的数据截止时间为2021 年10 月， 中位随访时间为12.3 个月（0.2~24.8 个月）。联合斯鲁利单抗组和对照组的中位总生存期分别为15.4 个月（95%CI 13.3 个月~ 不可评估）和10.9 个月（95%CI 10.0~14.3 个月；HR=0.63，95%CI 0.49~0.82，P<0.001）。
根据独立影像学审查委员会的评估：联合斯鲁利单抗组和对照组的中位无进展生存期分别为5.7 个月（95%CI 5.5~6.9 个月）和4.3 个月（95%CI 4.2~4.5 个月；HR=0.48，95%CI 0.38~0.59）；客观缓解率分别为80.2% 和70.4%，完全缓解率分别0.8%和0；中位缓解持续时间分别为5.6 个月和3.2个月。
治疗相关的≥ 3 级不良事件在联合斯鲁利单抗组中的发生率为33.2%，在对照组中为27.6%；两组中最常见的是中性粒细胞减少（14.1% vs. 13.8%）、白细胞减少（8.5% vs. 8.7%）和血小板减少（6.2%vs. 8.2%）；治疗相关不良事件所致停止治疗率分别为4.9% 和4.1%。任何级别的免疫相关不良事件发生率分别为37.0% 和18.4%，其中≥ 3 级的分别为9.5% 和5.6%。联合斯鲁利单抗组中更常见甲状腺功能减退（11.6% vs. 1.5%） 和甲状腺功能亢进（9.0% vs. 3.1%）。3 例（0.8%）死于斯鲁利单抗引起的不良事件，原因包括急性冠状动脉综合征、发热和血小板计数减少。对照组1 例（0.5%）治疗相关死亡源于血小板减少症。
PD-L1抑制剂初“破晓”，PD-1抑制剂待“拨云见日”
SCLC是肺癌中仅次于非小细胞肺癌（NSCLC）的第二大亚型，吸烟是其最重要的致病因素，随着全国戒烟行动的开展，发病率有望逐渐下降。根据肿瘤分期，SCLC分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）。广泛期小细胞肺癌的治疗以化疗和免疫治疗为主，局限期以放化疗为主。患者预后较差，尤其是ES-SCLC，从上世纪三十年代至本世纪初，除化疗外都没有太大进展，患者生存期短，一旦出现脑转移，则预后更差。
SCLC由于缺乏明确的驱动基因靶点，难以从靶向治疗中获益，免疫治疗几乎是其目前提高疗效的唯一希望。IMpower133和CASPIAN研究的成功，可谓里程碑式的进展，在ES-SCLC一线标准化疗基础上联合相应的PD-L1单抗，较单纯化疗延长了2个月左右的OS[2,3]，尽管不长，但在SCLC整个治疗发展史中获得很大的进展，踏出了重要的一步。这一疗效水平仍有较大的提升需求和空间，一方面，环顾其他很多无驱动基因变异的瘤种，免疫治疗的加入带来的获益幅度远不止于此；同时，作为免疫检查点抑制剂（ICIs）中最早问世、探索成果最为突出的PD-1抑制剂，在ES-SCLC一线治疗中却屡遭挫败，各大指南也逐渐撤销对其的推荐，不仅打击了临床信心，也限制了临床实践中免疫治疗的广泛应用，两种不同的免疫抑制剂在SCLC中的区别需要进一步去验证。目前，我们看到了免疫治疗联合化疗在ES-SCLC带来的获益，在LS-SCLC还有很多值得且需要去做的探索工作。
斯鲁利单抗突破PD-1抑制剂困局，国际品质优效可及
ASTRUM-005研究数据自2022年美国临床肿瘤学会年会（2022 ASCO）中重磅公布后，就吸引了国内外众多专家学者的关注，其在总生存上的显著获益颠覆了既往PD-1抑制剂的败局，得到了优异的阳性结果。斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC，较单纯化疗不仅显著提高了客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（DoR）等近期疗效（80.2%vs70.4%，5.6个月 vs 3.2个月），并且转化为了生存获益，OS达到了空前的改善——中位OS长达15.4个月，是目前ES-SCLC一线免疫治疗最长的结果；较化疗组（10.9个月）延长了4.5个月，明显超越了既往两种PD-L1抑制剂2个月左右的获益幅度。由此，可以说斯鲁利单抗重新定义了PD-1抑制剂在SCLC中的地位，扭转了既往认为其疗效不佳的结论。《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南（2022年版）》已将斯鲁利单抗以Ⅲ级推荐ⅠA类证据写进指南（图1），期望有更多的数据公布。目前已有一些ES-SCLC患者用上了该药物，我们也切实看到了不错的疗效。同时，斯鲁利单抗是我国自主研发的抗肿瘤创新药物，具有明显的可及性优势，价格比前面提到的两种PD-L1单抗要低很多，不仅疗效更优越，又能让广泛的患者用得起，无论对医生还是患者，都是一种新的更为优化的选择。
图1：斯鲁利单抗写入《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2022年版）》
惊艳数据有望比肩NSCLC，“拖尾效应”更长生存可期
斯鲁利单抗联合化疗不仅延长了近5个月的中位OS，且24个月OS率提高至化疗组5倍多（43.1% vs 7.9%）（图2），提升的幅度方面，可以比肩驱动基因阴性晚期NSCLC免疫联合化疗一线治疗水平，是非常惊人的数据，对ES-SCLC领域而言是一大革命性的进步。
图2：ASTRUM-005研究OS曲线
此外，鉴于免疫治疗的“拖尾效应”（即对免疫治疗有反应的人群，免疫治疗疗效会持续较长时间），相信随着时间的推移，ASTRUM-005研究中斯鲁利单抗联合化疗组较单纯化疗组的OS优势在后续随访中可能会更加显著，部分患者有望实现长期生存，这是免疫治疗有别于靶向治疗和化疗的独特优势，得益于其独特的抗肿瘤作用机制。我们在临床实践中也常常看到，肿瘤患者在免疫治疗维持治疗1年或2年之后停用，依然能够继续获得生存获益。
研究结果显示，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗的中位总生存期（OS）为15.4个月，达到前所未有的生存高度。此次ASTRUM-005荣登JAMA，对于ES-SCLC治疗格局的改变具有突破性意义。值得一提的是，这是ASTRUM-005研究继登上2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会口头报告之后再一次荣登国际学术舞台，足见该研究的含金量及其对于我国乃至全球SCLC领域的重要价值，是中国研究者引领SCLC免疫治疗向着更优前行的开端，更是中国创新药企飞速发展的一个缩影！
中位OS 15.4个月，OS HR 0.63
SCLC的治疗在过去30年间发展缓慢，一直以铂类药物联合依托泊苷的化疗方案为主。免疫治疗的发展为肺癌治疗带来了转机，但不同于非小细胞肺癌（NSCLC），免疫治疗在SCLC领域的进展屈指可数。既往的研究数据表明，PD-L1抑制剂只能延长ES-SCLC患者约2个月的生存期，而PD-1抑制剂在ES-SCLC一线治疗的探索多以失败告终2-5。因此，改善ES-SCLC总生存期仍然是最为迫切的临床未被满足需求。
ASTRUM-005研究是首个由中国研究者牵头开展的针对ES-SCLC适应症的最大规模PD-1抑制剂的国际多中心临床研究，旨在对比斯鲁利单抗和安慰剂分别联合标准化疗（EC方案：卡铂+依托泊苷）一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。研究共纳入585例患者，其中400例（68.4%）为中国患者。主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性和免疫原性。
研究结果显示，斯鲁利单抗联合化疗显著延长了患者的OS，成为全球首个在ES-SCLC一线治疗获得阳性结果的PD-1抑制剂。斯鲁利单抗组中位OS为15.4个月，较对照组的10.9个月延长了4.5个月，HR 0.63（95% CI 0.49-0.82；P < 0.001)，死亡风险显著降低37%，是目前所有免疫一线治疗ES-SCLC研究中OS数值最长的临床研究，OS HR值也在一众同类型研究中脱颖而出。此外，斯鲁利单抗组的2年OS率达到43.1%，对照组仅7.9%，意味着有超过2/5的患者接受斯鲁利单抗方案治疗存活可超过2年。
全面齐获益！PFS、ORR、DOR多重阳性结果，尽显中国实力，引领全球突破
除主要终点OS外，斯鲁利单抗同样带来了PFS、ORR、DOR的全方位获益。两组的中位PFS分别是5.7个月 vs 4.3个月，PFS HR 0.48，疾病进展或死亡风险降低52%。既往的同类型研究中的PFS HR都在 0.80左右，ASTRUM-005研究的PFS HR实现了低于0.50的突破，提示斯鲁利单抗在延缓疾病进展方面同样独具优势。此外，两组12个月的PFS率分别为23.8%和6.0%，且PFS曲线在2个月左右就出现了早期分离并持续。
斯鲁利单抗组ORR达到80.2%，较对照组提高近10%。与同类型研究60%~70%的ORR对比来看，斯鲁利单抗治疗取得了大幅突破，提示更广泛人群能从中获益2,3。斯鲁利单抗组6个月和12个月DOR率均大幅优于对照组（45.1% vs 17.1%，24.0% vs 8.9%），两组的中位DOR分别为5.6个月 vs 3.2个月，展现了斯鲁利单抗持久的抗肿瘤活性。
斯鲁利单抗安全性可控，两组不良事件（AE）发生率类似，≥3级治疗期出现的不良事件（TEAE）发生率分别是82.5% vs 80.1%，≥3级与斯鲁利单抗/安慰剂相关的治疗相关不良事件（TRAE）发生率33.2% vs 27.6%，导致停药的TRAE发生率分别为4.9% vs 4.1%，与研究药物相关的导致死亡的TRAE发生率0.8% vs 0.5%，两组均无差异。
JAMA是全球医学领域的顶级期刊，随着中国研究者研究水准的提升，我国自主创新药物的发展，近年来中国原创研究也开始问鼎JAMA，但是在SCLC免疫治疗领域这是首个受到JAMA青睐的研究，这项研究的水准和临床意义获得国际同行的肯定，PD-1抑制剂斯鲁利单抗将在中国乃至全球ES-SCLC领域的临床应用释放巨大的潜力。国产创新药物不断在国际舞台发声，为全球新药进展注入新的血液，带来了新的突破，彰显了民族自信与实力。
基于ASTRUM-005研究的优异结果，今年4月更新并发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2022版》中，已经将斯鲁利单抗联合化疗作为ES-SCLC治疗的III级推荐（1A类证据）。同时，斯鲁利单抗ES-SCLC一线治疗适应症上市注册申请已被国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，期待其为ES-SCLC患者再添高效、安全、可及的新选择。
SCLC领域，斯鲁利单抗已在广泛期一线治疗取得亮眼成绩，前移至LS-SCLC也是值得拓展的方向。LS-SCLC尽管对放化疗敏感性较高，但部分难治性患者会在短期内出现疾病进展、或发生脑转移，生存期很短，亟需更有效的治疗手段来满足需求，而免疫治疗有望带来更优获益。
同时，斯鲁利单抗在ES-SCLC一线治疗的突破性成功，为其后续在其他瘤种的探索也奠定了重要基础。据悉，复宏汉霖研发团队已有广泛的探索布局，包括鳞状与非鳞状NSCLC等，部分研究已获得积极的初步数据，我们翘首以待更多结果的揭晓。按照这样的思路，对于常见的食管癌、乳腺癌等，斯鲁利单抗都有望再进一步探索。免疫治疗作为举足轻重的抗肿瘤疗法，与靶向治疗、化疗、放疗、手术等共同优化了肿瘤多学科综合治疗格局，未来将使更多晚期患者获得长期生存甚至治愈希望，加速实现肿瘤慢病化管理愿景！期待斯鲁利单抗继续创造更多骄人成果，造福于更多的中国患者乃至全球患者！
参考文献：
1. Cheng Y, Han L, Wu L, et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial [J]. JAMA. 2022;328(12):1223-1232.
2. Stephen V Liu, Martin Reck, Aaron S Mansfield , et al. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133) [J].J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):619-630.
3. Jonathan W Goldman, Mikhail Dvorkin , Yuanbin Chen, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial [J].Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):51-65.
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5. Ticiana Leal, Yating Wang, Afshin Dowlati, et al.Randomized phase II clinical trial of cisplatin/carboplatin and etoposide (CE) alone or in combination with nivolumab as frontline therapy for extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): ECOG-ACRIN EA5161. 2020 ASCO Abstract 9000.
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