随机、双盲双模拟、平行对照、多中心评价埃克替尼和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性Ⅲ期临床研究(ICOGEN)。该研究临床试验已完成，尚未发表全文报告。参加临床试验有全国27家知名肿瘤医院。采用随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的研究设计，以阿斯利康吉非替尼作为对照药，“头对头”地研究观察经过化疗失败晚期肺癌病人的疗效和安全性。
【题目】
A Randomized,Double-blind,Multicenter Phase III Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of Icotinib and Gefitinib in Advanced NSCLC Patients Previously Treated With Chemotherapy (NCT01040780)
随机、双盲双模拟、平行对照、多中心评价埃克替尼和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性II/III期临床试验 (ChiCTR-TRC-00000506 2009-09-21 )
【药物说明】
盐酸埃克替尼（Conmana）是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），属国家Ⅰ类新药，化学结构上和吉非替尼和厄洛替尼相似。临床前研究结果显示，盐酸埃克替尼不论在分子、细胞水平对EGFR酪氨酸激酶的抑制，还是在细胞株、动物水平的抗肿瘤活性，都有很强效应。在完成Ⅰ~Ⅱ期临床、获得必要的临床数据后，国家食品药品监督管理局批准了本研究。
【研究目的】
主要研究目的：比较埃克替尼与吉非替尼治疗晚期NSCLC患者的PFS。
次要研究目的包括：（1）比较埃克替尼和吉非替尼治疗NSCLC患者的总生存期（OS）；（2）比较埃克替尼和吉非替尼治疗NSCLC患者的总体客观肿瘤缓解率（ORR）；（3）比较埃克替尼和吉非替尼治疗NSCLC患者的疾病控制率；（4）比较埃克替尼和吉非替尼治疗NSCLC患者的至疾病进展时间（TTP）；（5）比较埃克替尼和吉非替尼治疗NSCLC患者的肺癌症状和健康相关的生活质量；（6）比较埃克替尼和吉非替尼治疗NSCLC患者的安全性。
盐酸埃克替尼(Icotinib Hydrochloride，商品名：凯美纳TM，ConmanaTM)是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)，属国家I类新药，化学结构上和吉非替尼及厄洛替尼相似。临床前研究结果显示，盐酸埃克替尼不论在分子、细胞水平对EGFR酪氨酸激酶的抑制，还是在细胞株、动物水平的抗肿瘤活性，都有很强效应。在完成I-II期临床、获得必要的临床数据后，国家食品药品监督管理局批准了本研究。主要研究目的：比较埃克替尼与吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无进展生存期(PFS)。次要研究目的包括：(1)比较埃克替尼和吉非替尼治疗NSCLC患者的总生存期；(2)比较埃克替尼和吉非替尼治疗NSCLC患者的总体客观肿瘤缓解率；(3)比较埃克替尼和吉非替尼治疗NSCLC患者的疾病控制率；(4)比较埃克替尼和吉非替尼治疗NSCLC患者的疾病进展时间；(5)比较埃克替尼和吉非替尼治疗NSCLC患者的肺癌症状和健康相关的生活质量；(6)比较埃克替尼和吉非替尼治疗NSCLC患者的安全性。
研究入组400例既往接受过一至两个的化疗方案，局部晚期或转移的NSCLC ⅢB/Ⅳ期疾病进展的患者。研究组及对照组各200例。采用计算机支持的网络互动式随机化系统（IWRS），使两组的性别、病理分型、PS评分和疾病分期等影响预后的重要相关因素保持均衡。
根据Ⅰ~Ⅱ期研究结果，确定对照组及治疗剂量。研究组：盐酸埃克替尼片125 mg，吉非替尼250 mg安慰剂。对照组：埃克替尼片125 mg安慰剂，吉非替尼250 mg片剂。盐酸埃克替尼片及安慰剂，每日3次，每次1片；吉非替尼及安慰剂，每日1次，每次1片，均为口服，用药至病情进展或出现不能耐受的毒性反应。
为保证疗效判断质量，本研究设有独立疗效评价委员会，负责在盲态下对所有受试者的客观影像学资料进行独立评价，每位受试者的最终疗效结果以其评价标准。
主要终点指标PFS的非劣效性检验将采用Cox比例风险模型，并进行Kaplan-Meier法分析比较两组的生存曲线和Log-Rank法的统计学检验。对于不良事件，按照NCICTCAE 3.0版的标准。
研究设计：随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照、多中心、III期临床研究。研究对象：既往接受过一至两个的化疗方案，局部晚期或转移的NSCLC IIIB/IV期疾病进展的患者。研究组及对照组各200例。随机方法：计算机支持的网络互动式随机化系统(IWRS)，在对患者的性别、病理分型、PS评分和疾病分期等重要影响预后的相关因素在两组间保持均衡。研究用药及给药方案：根据I-II期的结果，确定对照组及治疗剂量。研究组：盐酸埃克替尼片125mg，浙江贝达药业生产，吉非替尼250mg安慰剂。对照组：埃克替尼片125mg安慰剂，吉非替尼250mg片剂，阿斯利康生产。盐酸埃克替尼片及其安慰剂，每日三次，每次一片；吉非替尼及其安慰剂，每日一次，每次一片，均为口服，用药至病情进展或出现不能耐受的毒性。疗效判断质量保证：本研究设有独立疗效评价委员会，负责在盲态下对所有受试者的客观影像学资料进行独立评价，每位受试者的最终疗效结果以其评价标准。统计方法：主要终点指标PFS的非劣效性检验将采用Cox比例风险模型，并进行Kaplan-Meier法分析比较两组的生存曲线和Log-Rank法的统计学检验。对于不良事件，按照NCICTCAE 3.0版的标准。
【执行情况】
研究于2010年4月中旬已达到方案规定的至少75%的受试者观察到终点事件的试验终结点。第一次揭盲已完成，A和B组间各人口学资料、吸烟、PS评分、疾病分期、病理分型、化疗史等方面均衡性较好，针对主要终点指标无进展生存期（PFS）及次要终点指标的统计分析工作正在进行。第二次揭盲确定A/B两组分别对应的药物。
【研究结果】
研究表明，埃克替尼组的无疾病进展期中位数为137天，比吉非替尼组的102天延长34.3%；疾病进展时间中位数比较，埃克替尼组的154天显著长于吉非替尼组的109天。
实验结果显示，埃克替尼的不良反应发生率为60.5%，明显低于吉非替尼的70.4%，两组皮疹发生率分别为40.0%和49.2%、腹泻发生率分别是18.5%和27.6%。
本研究于2010年4月中旬已达到方案规定的至少75%的受试者观察到终点事件的试验终结点。第一次揭盲已完成，A和B组间各人口学资料、吸烟、PS评分、疾病分期、病理分型、化疗史等方面均衡性较好，针对主要终点指标PFS及次要终点指标的统计分析工作正在进行。第二次揭盲确定A/B两组分别对应的药物。
本研究于2010年4月中旬已达到方案规定的至少75%的受试者观察到终点事件的试验终结点。第一次揭盲已完成，A和B组间各人口学资料、吸烟、PS评分、疾病分期、病理分型、化疗史等方面均衡性较好，针对主要终点指标PFS及次要终点指标的统计分析工作正在进行。第二次揭盲确定A/B两组分别对应的药物。
图1、两组中位无进展生存期的比较(Ic vs. Ge: 137 d vs. 102, HR 0.84, 95% CI 0.67-1.05)，统计学无差异
该随机、双盲、非劣性、Ⅲ期临床研究从全国27 个医学中心纳入399 例晚期NSCLC 患者，随机分入埃克替尼（125 mg，3次/d）组或吉非替尼（250 mg，1次/d）组，受试者均对≥ 1 种以铂类为基础的化疗方案无应答。对395 例纳入最终分析的受试者数据进行分析后发现，埃克替尼组的PFS 不劣于吉非替尼组，两组中位PFS 分别为4.6个月和3.4 个月（HR=0.84，P=0.13， 图1）， 两组总生存期也相似（13.3 个月 与 13.9 个月）。
【结论】
盐酸埃克替尼在疗效与吉非替尼相当。
埃克替尼的安全性优于吉非替尼。
研究结论 该研究达到了主要终点。埃克替尼二、三线治疗晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼，OS、ORR、DCR及生活质量改善与吉非替尼相似。埃克替尼的耐受性优于吉非替尼，药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼。与吉非替尼相似，埃克替尼治疗EGFR突变型患者的疗效明显优于EGFR野生型患者。
