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比较厄洛替尼与标准化疗一线治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌欧洲患者的疗效(EURTAC)：一项开放性的多中心III期随机临床试验结果报道 与化疗相比，一线治疗采用厄洛替尼已被证实可以提高EGFR突变阳性的亚洲非小细胞肺癌患者的无进展生存。研究旨在评价在晚期EGFR突变阳性的欧洲非小细胞肺癌患者中，与常规的一线化疗相比，厄洛替尼治疗的安全性和疗效。
研究设计
EURTAC研究是Rafael Rosell等人在SLCG研究的基础上，在西班牙、意大利和法国入组患者（未接受过化疗、EGFR突变、PS 0~2分的晚期NSCLC患者），针对携带EGFR敏感突变的欧洲晚期NSCLC患者，比较厄洛替尼单药与一线含铂两药方案化疗（吉西他滨＋卡铂或吉西他滨＋卡铂，多西他赛＋卡铂或多西他赛＋顺铂）的疗效与安全性。进一步探讨厄洛替尼治疗的Ⅳ期NSCLC患者中,EGFR基因突变的预后和预测价值。主要研究终点是PFS。 在法国、意大利和西班牙的42家医院进行了这项开放性的多中心III期随机临床试验（EURTAC研究）。 患者入组条件为：确诊非小细胞肺癌且有EGFR突变（19外显子缺失或者21外显子L858R突变），年龄大于18岁，既往无转移病灶化疗病史（既往接受过新辅助或辅助化疗者可以入组，但化疗结束到入组该研究的时间相隔需大于6个月）。 根据电脑生成的分配表将患者按1:1比例随机分入两组：一组接受厄洛替尼治疗（每天一次，每次口服150mg），另一组接受标准的静脉化疗（顺铂75mg/m2，第1天；多西他赛75mg/m2，第1天或吉西他滨1250 mg/m2第1、8天）。对不能耐受顺铂的患者，可用卡铂（AUC6）加多西他赛75mg/m2，或卡铂（AUC5）加吉西他滨1000 mg/m2化疗。 按EGFR突变类型以及ECOG评分（0 vs 1 vs 2）进行分层。主要研究终点是意向性分析人群的无进展生存时间（PFS）。对所有接受过研究药物（≥1次）的患者进行安全性评估。此项研究已在ClinicalTrials.gov中注册，注册号为NCT00446225。 EURTAC (European Randomised Trial of Tarceva vs. Chemotherapy) was designed and sponsored by the Spanish Lung Cancer Group (SLCG) and conducted together with investigators from France and Italy in cooperation with Roche.
厄罗替尼对比化疗(CT)治疗EGFR突变的进展期NSCLC：III期随机试验
图1、EURTAC的研究设计
方法：从2007年2月至2011年1月，筛选了1227名患者的EGFR突变情况，174例患者随机分配接受厄洛替尼或以铂类为基础的CT。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括治疗反应、总生存率和毒性反应。
结果：
在2007-02-15至2011-01-04期间，共174例EGFR突变患者入组。1例患者在随机分组前接受了化疗，所以被剔除出此项研究。其余患者中，86例随机分入厄洛替尼组，87例分入标准化疗组。按计划进行的中期分析结果显示此研究已达到主要研究终点，入组随即停止，并对结果进行全面评估。至数据截止日（2011-01-26），厄洛替尼组的中位无进展生存为9.7个月（95%置信区间：8.4-12.3），标准化疗组为5.2个月（95%置信区间：4.5-5.8），风险比为0.37（95%置信区间：0.25-0.54; p<0.0001）。主要的3级或4级毒性有：皮疹（厄洛替尼组11/84[13%] vs 标准化疗组0/82），中性粒细胞减少（0/84 vs 18/82[22%]），贫血（1/84[1%] vs 3/82[4%]），转氨酶升高（2/84[2%] vs 0/82）。5例[6%]厄洛替尼组患者出现治疗相关的严重不良事件，标准化疗组为16例[20%]。厄洛替尼组有1例患者的死亡与治疗相关，标准化疗组有2例。
图2、无进展生存期（ITT）
该图充分展示对于EGFR 突变患者，一线厄洛替尼对于化疗疗效维护（PFS）方面有优势。但至少目前报告看，在1年生存上则未显示出优势。
在ASCO 2011会议上报告该研究的结果显示，一线治疗西方晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变患者，厄洛替尼优于含铂双药化疗，中位无进展生存分别为9.7个月和5.2个月。
这个结果与亚洲人的结果相似！请参考 OPTIMAL研究（厄洛替尼） 。
OPTIMAL研究：厄洛替尼组PFS为13.1个月，显著优于化疗组的4.6个月。
图3、安全性资料
The safety profile for erlotinib in the EURTAC study was consistent with previous studies of erlotinib in NSCLC.
相对而言，化疗毒性更多，治疗相关的严重不良反应也更多，死亡率稍高。但在EURTAC研究中，化疗组3-4度AE达到81%，与既往报道相似，但因为毒性而调整化疗剂量或者方案达到53%，15%的患者甚至停止化疗，我们认为这个数字太高的。需要明确内科医师如何判断患者需要调整方案或者剂量的。 结论：EURTAC研究在中期分析时达到了主要终点。厄洛替尼作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗与铂类为基础的化疗相比，能提高PFS且毒性可接受。 一线厄洛替尼单药治疗EGFR敏感突变的欧洲晚期NSCLC患者，与含铂两药化疗相比，延长了无疾病进展生存，且有效率与安全性更优。
研究结果支持对非小细胞肺癌患者的肿瘤组织进行常规EGFR突变检测，并支持对EGFR突变阳性的患者给予EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗。
【研究背景】 目前有10-26％的NSCLC肿瘤具有表皮生长因子受体酪氨酸激酶激活突变，该类肿瘤对吉非替尼和厄洛替尼的治疗反应增加。但是，厄洛替尼与化疗（CT）相比，治疗EGFR突变高加索人的疗效和安全性尚知之甚少。 西班牙肺癌协作组（SLCG）研究Ⅱ期SLCG研究显示，厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性患者有显著疗效。2009年ASCO年会公布的数据显示，在纳入筛选的2057例患者中，有217例EGFR突变阳性患者接受厄洛替尼一线治疗，完全缓解（CR）为12.2%，总缓解率为70.6%，中位PFS为14个月，中位OS为27个月（图4）。在CR和PR的患者中，厄洛替尼治疗的1年OS率达到100%和82.9%，3年OS率达到58.7%和32.5%。分层分析显示，女性、EGFR19外显子突变和获得客观缓解患者的OS更优。 荟萃分析西班牙帕兹-阿列斯（Paz-Ares）等一项汇总分析结果（pooled analysis），纳入了包括SLCG在内的54项研究，涉及EGFR-TKI、化疗用于EGFR突变阳性患者的一线治疗。2009年世界肺癌大会（WCLC）公布的结果显示，厄洛替尼治疗（365例）的疗效最佳，中位PFS期为13.2个月，明显优于化疗组的5.9个月（375例）（图5）。 CALGB 30406研究随机Ⅱ期CALGB30406研究再次肯定了厄洛替尼一线治疗非或轻度吸烟ⅢB~Ⅳ期肺腺癌患者的疗效。2010年ASCO年会公布的结果中，182例未经化疗、不吸烟或少量吸烟的ⅢB~Ⅳ期肺腺癌患者被随机分为厄洛替尼单药或厄洛替尼联合化疗（CP）治疗组。 中位随访30个月的结果显示，厄洛替尼组的PFS（6.7个月对6.6个月）和OS（24.3个月对19.6个月）与联合化疗组相似，提示在高度选择的肺腺癌患者中，厄洛替尼单药治疗的疗效并不劣于联合化疗。对研究中164例进行EGFR突变检测的分析发现，在厄洛替尼单药组，EGFR突变患者的PFS（15.7个月对2.7个月，P＜0.0001）和OS（31.3个月对18.1个月，P=0.0093）显著优于野生型者（图6），验证了SCLG研究结果，即厄洛替尼对EGFR突变患者的疗效优于野生型患者。
Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial.
Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):239-246.
Catalan Institute of Oncology, Badalona, Spain; Pangaea Biotech, USP Dexeus University Institute, Barcelona, Spain.
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