肺癌诊疗常规：肺癌的治疗-3- 肺癌的肿瘤内科治疗

（一）肺癌化疗的禁忌证和相对禁忌证
1. KPS ＜60或ECOG>2的肺癌患者不宜进行化疗。
2.白细胞少于3.0X109/L、中性粒细胞少于1.5X109 /L、血小板少于6 X 1010/L、红细胞少于2 X 1012/L、 血红蛋白低于8.0g/dl的肺癌患者原则上不宜化疗。
3.肺癌患者肝、肾功能异常，其实验室指标超过正常值上限的2倍,或有严重并发症和感染发热、出血倾向者不宜化疗。
4.在化疗中如出现以下情况应考虑药物减量或更换方案：
（1）治疗2周期后病变进展,或在化疗周期的休息期中出现恶化者,应停止原方案，酌情选用其他方案。
（2）化疗不良反应达4级，或出现严重的并发症对患者生命有明显威胁时,应停药，毒性反应恢复后再次化疗时原方案的药物应减量使用，再次出现4级的毒副反应,应考虑改用其他方案。

(二)化疗是小细胞肺癌的主要治疗手段
1.小细胞肺癌的一线化疗方案对于M0的小细胞肺癌，目前最佳的联合化疗方案的总缓解率可达 80%〜90%,完全缓解率40%〜50%,中位生存期可达20个月。与无接受化疗的患者相比,有效的联合化疗能提高患者的中位生存期4-5倍，对于M1的小细胞肺癌，联合化疗方案的有效率大约60%，中位生存期为7〜9个月。
   （1）一线治疗方案： T1～2N0 局限期小细胞肺癌推荐肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术，术后辅助化疗。超过T1～2N0 局限期小细胞肺癌推荐放、化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐依托泊苷联合顺铂（EP）或依托泊苷联合卡铂（EC）方案。广泛期小细胞肺癌推荐化疗或在化疗（EP 或EC 方案）基础上联合免疫治疗，如 PD-L1 单抗等为主的综合治疗，有局部症状或伴脑转移者推荐在化疗基础上联合放疗或其他局部治疗方法。化疗方案推荐 EP、EC、伊立替康联合顺铂（IP）、伊立替康联合卡铂（IC）或依托泊苷联合洛铂（EL）方案。
（2）小细胞肺癌的二线治疗方案  目前唯一获得美国FDA批准的SCLC二线治疗药物为托泊替康，但只有一线化疗获得CR的患者最可能从二线化疗中获益。
（3）一线化疗后3个月以内进展，称为难治性小细胞肺癌。如果PS评分0〜2者，二线化疗可选药物有托泊替康、异环磷酰胺、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨。
（4）一线化疗后3个月后进展，称为敏感性小细胞肺癌。如果进展时间在3〜6个月以内且PS评分0〜 2者，二线化疗方案首选为托泊替康单药或联合用药，其他的有依立替康、环磷酰胺/阿霉素/长春新碱 （CAV）、吉西他滨、紫杉类药物、口服依托泊苷。
（5）6个月以后进展:选用初始治疗有效的方案。
（6）对于一般状态差的患者考虑减量及加强支持治疗。
（7）三线治疗方案： 可选择安罗替尼或参加临床试验。

（三）晚期 NSCLC 的药物治疗
肺癌的治疗效果近年虽有提高，但尚不能令人满意，目前化疗联合免疫治疗是IV期驱动基因阴性非小细胞肺癌主要的治疗手段。肺癌对化疗的有效反应,包括了完全缓解和部分缓解两种情况，但绝大部分患者所表现的仅是部分缓解。化疗后病灶稳定的，可归之于疾病控制，完全缓解、部分缓解和疾病稳定所占的百分比统称为疾病控制率。需注意的是，肿瘤的缓解并不等于生存期的延长。
1.一线药物治疗：对于驱动基因阴性的患者，含铂两药方案是标准的一线化疗方案，对于非鳞癌患者可以在化疗基础上联合抗血管治疗，如贝伐珠单抗或血管内皮抑制蛋白。建议可行卡瑞利珠单抗，帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗或阿替利珠单抗联合培美曲塞为基础的含铂两药化疗。对鳞癌建议帕博利珠单抗、替雷利珠单抗联合紫杉醇或信迪利单抗联合吉西它滨含铂两药化疗。若患者 PD-L1阳性（TPS≥1%），可行帕博利珠单抗单药治疗，其中 PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者免疫治疗获益更加显著。 患者PD-L1 高表达（TC≥50%或 IC≥10%），亦可接受阿替利珠单抗单药治疗。对于驱动基因阳性的患者，如 EGFR 基因突变（包括 19 外显子缺失、 21 外显子 L858R 和 L861Q、18 外显子G719X、以及 20 外显子 S768I）阳性的患者，可选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI）治疗，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、达可替尼、阿法替尼或奥希替尼。一线给予吉非替尼或厄洛替尼治疗时还可考虑联合化疗，厄洛替尼亦可联合贝伐珠单抗。ALK 融合基因阳性的患者可选择阿来替尼、塞瑞替尼或克唑替尼治疗。 ROS1融合基因阳性的患者，可选择克唑替尼治疗。 对于C-met14跳跃突变、不能耐受化疗者可以选择赛沃替尼。目前可选用的治疗药物详见下表。

表1   非小细胞肺癌常用的一线化疗及化疗联合免疫治疗方案

NP 方案   长春瑞滨25 mg/m2第 1、 8 天； 顺铂75 mg/m2 第 1 天; 21 天为 1 个周期，4～6 个周期 TP 方案 紫杉醇135～175 mg/m2第 1 天 顺铂或卡铂  顺铂75 mg/m2第 1 天或卡铂AUC=5～6第 1 天,21 天为 1 个周期，4～6 个周期。 GP 方案 吉西他滨1000～1250 mg/m2第 1、 8 天；顺铂或卡铂  顺铂75 mg/m2分第 1、 2 天；卡铂AUC=5～6第 1 天21 天为 1 个周期，4～6 个周期。 DP 方案 多西他赛60～75 mg/m2 第 1 天；顺铂或卡铂 顺铂75 mg/m2第 1 天；卡铂AUC=5～6第 1 天，奈达铂（仅限鳞癌）100 mg/m2  第 1 天，21 天为 1 个周期，4～6 个周期。 PP 方案 培 美 曲 塞（非鳞癌）500 mg/m2第 1 天顺铂或卡铂顺铂75 mg/m2第 1 天卡铂 AUC=5～6第 1 天，21 天为 1 个周期，4～6 个周期。 LP 方案 紫杉醇脂质体135～175mg/m2 第 1 天顺铂或卡铂顺铂75 mg/m2第 1 天卡铂 AUC=5～6第 1 天，21 天为 1 个周期，4～6 个周期。 吉西他滨联合多西他赛 吉西他滨 1000-1250mg/m2,第1、8天，多西他赛 60-75mg/m2,第1天，21 天为 1 个周期，4～6 个周期。 吉西他滨联合长春瑞滨 吉西他滨 1000-1250mg/m2,第1、8天，长春瑞滨 25mg/m2,第1、8天，21 天为 1 个周期，4～6 个周期。 帕博利珠单抗联合含铂双药（鳞癌） 帕博利珠单抗200mg 第 1 天   紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇  紫杉醇200mg/m2第 1 天，白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2 第 1、 8、 15天，卡铂 AUC=6第 1 天，21 天为 1 个周期，4～6 个周期。 帕博利珠单抗联合含铂双药（非鳞癌） 帕博利珠单抗200mg 第 1 天   培美曲塞500mg/m2第 1 天，卡铂 AUC=5第 1 天，21 天为 1 个周期，4 个周期。 替雷利珠单抗联合卡铂及紫杉醇类药物（鳞癌） 替雷利珠单抗200mg 第 1 天   紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇  紫杉醇175mg/m2第 1 天，白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2 第 1、 8、 15天，卡铂 AUC=6第 1 天，21 天为 1 个周期，4～6 个周期。 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞及卡铂（非鳞癌） 卡瑞利珠单抗200mg 第 1 天   培美曲塞500mg/m2第 1 天，卡铂 AUC=5第 1 天，21 天为 1 个周期，4 个周期。 信迪利单抗联合培美曲塞及卡铂（非鳞癌） 信迪利单抗200mg 第 1 天   培美曲塞500mg/m2第 1 天，卡铂 AUC=5第 1 天，顺铂75mg/m2 第1天，21 天为 1 个周期，4 个周期。 阿替利珠单抗联合培美曲塞及铂类（非鳞癌） 阿替利珠单抗1200mg 第 1 天   培美曲塞500mg/m2第 1 天，卡铂 AUC=5第 1 天，顺铂75mg/m2 第1天，21 天为 1 个周期，4 个周期。

注： 具体药物剂量需结合患者临床情况酌情调整

表2 非小细胞肺癌常用的抗血管治疗、 免疫治疗和靶向治疗药物

抗血管生成药物 血管内皮抑制蛋白 7.5mg/m2 第 1～14 天， 21 天为 1 个周期 贝伐珠单抗 7.5～15mg/kg 第 1 天， 21 天为 1 个周期 免疫治疗药物 信迪利单抗 200mg             第 1 天， 21 天为 1 个周期 替雷利珠单抗 200mg           第 1 天， 21 天为 1 个周期 卡瑞利珠单抗（PD-1） 200mg   第 1 天， 21 天为 1 个周期 纳武利尤单抗（PD-1） 3mg/kg  第 1 天， 14 天为一周期 帕博利珠单抗（PD-1） 200mg   第 1 天， 21 天为 1 个周期 阿 替 利 珠 单 抗（PD-L1）1200mg 第 1 天，21 天为 1 个周期 度 伐 利 尤 单 抗（PD-L1）10mg/kg 第 1 天， 14 天为１个周期 靶向治疗药物 吉非替尼     250mg    1 次/天 厄洛替尼     150mg    1 次/天 埃克替尼     125mg    3 次/天 达可替尼     45mg     1 次/天 阿法替尼     40mg     1 次/天 奥希替尼     80mg     1 次/天 克唑替尼     250mg    2 次/天 阿来替尼     600mg    2 次/天 塞瑞替尼     450mg    1 次/天

对一线治疗后达到疾病控制（完全缓解、 部分缓解或稳定的患者，可选择维持治疗。目前同药维持治疗有循证医学证据支持的药物有培美曲塞（非鳞癌）、 贝伐珠单抗（非鳞癌）和吉西他滨，使用免疫检查点抑制剂时若未出现疾病进展及不可耐受的不良反应， 建议使用周期为 2 年；有循证医学证据支持的换药维持治疗的药物有培美曲塞（非鳞癌），对于 EGFR 基因敏感突变患者可以选择 EGFR-TKI 进行维持治疗。

2.二线药物治疗：可选择的化疗药物包括多西他赛、培美曲塞等；针对EGFR突变、ALK 融合或ROS1融合阳性的患者可选择相应的分子靶向药物；可选择的免疫治疗包括纳武利尤单抗等。对于驱动基因突变阳性的患者，如果一线和维持治疗时没有应用相应的分子靶向药物，二线治疗时应优先应用分子靶向药物；一线 EGFR-TKIs治疗后耐药并且 EGFR T790M 突变阳性的患者，二线治疗时应优先使用三代 EGFR-TKI，如奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼。对于 ALK 融合阳性，一线接受克唑替尼治疗后出现耐药的患者，二线治疗时可选择塞瑞替尼或阿来替尼。 一线分子靶向治疗耐药后若为寡进展或中枢神经系统进展，可继续靶向治疗基础上联合局部治疗，如放疗或手术等。对于一线接受 EGFR-TKI 或者 ALK 抑制剂治疗出现耐药，二线治疗亦可根据患者的美国东部肿瘤协作组行为状态评分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status， ECOG PS）选择含铂两药或者单药化疗方案，若为非鳞癌，可在此基础上联合抗血管药物，如贝伐珠单抗。对于驱动基因阴性的患者，应优先考虑化疗，对于无驱动基因且组织学类型为鳞癌的患者，可选择使用阿法替尼。

对于含铂两药联合化疗/靶向治疗失败后的 NSCLC患者可选择免疫检查点抑制剂治疗。

表3 非小细胞肺癌常用的二线治疗方案

多西他赛           75mg/m2     第1天 21天为1个周期 培美曲塞（非鳞癌） 500mg/m2 第1天 21天为1个周期 阿法替尼（鳞癌）   40mg 1次/天 1次/天 奥希替尼（T790M）  80mg 1次/天 1次/天

3.三线药物治疗：可选择参加临床试验，三线治疗也可选择血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂单药口服，若一线二线未使用免疫检查点抑制剂， 可考虑使用纳武利尤单抗。 目前血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂三线治疗有循证医学证据支持的药物有安罗替尼。

4.对于化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有 MET 外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性 NSCLC 可以接受赛沃替尼治疗；对于既往接受过含铂化疗的 RET 基因融合阳性的局部晚期或转移NSCLC 可以接受普拉替尼治疗。对于其它驱动基因突变，如BRAF V600E 突变，NTRK 融合等突变情况,目前已有一些新的针对性靶向药物在临床试验中取得了较好的疗效，因此鼓励具有罕见突变的患者参加相应临床试验，并可考虑在适当临床情况下使用相应药物进行治疗。


【 肺癌诊疗常规 】