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2018年3月由美国临床肿瘤学会和美国病理学家协会的研究人员联合撰写的一份报告，对液体活检试验周围存在一些过火现象提出了制衡挑战。Jason D. Merker; Geoffrey R. Oxnard; Carolyn Compton; Maximilian Diehn; Patricia Hurley; Alexander J. Lazar; Neal Lindeman; Christina M. Lockwood; Alex J. Rai; Richard L. Schilsky; Apostolia M. Tsimberidou; Patricia Vasalos; Brooke L. Billman; Thomas K. Oliver; Susanna S. Bruinooge; Daniel F. Hayes; Nicholas C. Turner; DOI: 10.1200/JCO.2017.76.8671
虽然一些检测平台对循环肿瘤DNA的一些用途的临床有效性和实用性提供了证据支持，但在其他领域仍存在许多未被回答的问题，包括使用广泛的测序方法来指导更好的药物选择，或使用连续性液体活检测试（longitudinal）来监测患者对治疗的反应或预测复发 但前ASCO主席和该报告的作者之一Daniel Hayes表示，该报告审查的动力是基于某些公司在这些领域进行广告宣传和推广测试的事实，并且医生社区对于这一检测技术是否对患者能够提供已经被证实的获益仍存在知识盲点
Daniel F. Hayes, MD, FACP,
“因为这个报告密歇根大学的一些同事不会再和我一起吃午饭了......但我认为这些公司不应该在市场上推销他们并没有被证实有益的测试，” 根据Hayes的说法，对报告的反应有点极端，有些人称这些结论证明液体活检检测“罪证确凿”。但他表示，这个“大厦将倾”的结论忽略了报告中关注的不是罗列液态活检存在的种种问题，以阻碍这项应用的开展，而是清楚地列出了需要进一步完善的研究类型以及应该收集哪些证据来填补这些空白和解决争议。
尽管液体活检在肿瘤领域引起了越来越多的兴奋，可能的应用范围从癌症筛查到制定治疗决策以及监测对治疗的反应，但该技术应用仍存在许多问题：
测试表现如何？测试能够准确，可重复和可靠地检测生物标志物吗？ （分析有效性）。同样，如何收集和处理液体活组织检查的样本 - 这些不同类型的检测平台Panel之间的差异如何？ （预分析考虑因素） 测试结果是否准确地将一个患者群体划分为两个或更多个独立的群体？测试能准确地检测病理状态或预测不同的患者组的治疗结果吗？ （临床有效性） 是否证明使用测试结果做出临床决策实际上对病人有益并且不会构成风险？ （临床实用） 对于这次审查，ASCO / CAP多学科专家组审查了2007年1月至2017年3月发表的77篇相关文章的证据。该评论仅限于分析实体瘤ctDNA序列和基因拷贝数变异。
主要结论： 1.目前还没有足够的证据来了解是否在临床试验参与或临床试验筛选之外使用大多数ctDNA检测在晚期癌症中是否合理。 2.目前还没有足够的证据支持常规使用ctDNA检测进行早期癌症筛查，做出治疗决定，监测治疗效果如何，寻找剩余的癌细胞或癌症筛查，除了在临床试验期间或期间进行受试者筛查。 3.当使用液体活组织检查与使用肿瘤组织进行检测时，结果可能存在不一致，因此对于阴性液体活检结果应通过肿瘤组织基因检测进行确认。
Hayes说：“这是关于谋定后动的问题，”或者定义临床社区应该询问的关于这些测试的关键问题，以及实验室和公司应该准备呈现的数据。 他补充说，与其说这篇文章在液态活检的狂潮中开了一际冷枪，“我认为拥有这种指导路线图可以帮助更快地做正确的事情”。 Hayes和他的同事分析了三个对液体活检应用热情高涨的重要的领域。首先是使用基于血液的二代测序NGS来检测患者在不同基因中的广泛突变以指导个性化治疗。 根据Hayes的说法，问题在于NGS液体活检检测的效用问题取决于NGS的整体效用问题 - 这个领域尚未在组织检测中明确证明，更不用说在血液中。 “如果我们甚至不确定这是否是组织检测的正确和可靠的方法，那么我们应该小心地说，在血液中这样做尚存争议，”他说。 唯一一项随机对照研究调查了NGS引导下的癌症治疗的益处，结果显示与分子靶向治疗匹配的患者与对照组相比没有改善的中位无进展生存期，但有更严重的不良事件。虽然专家批评SHIVA有缺陷，但事实仍然是纠正该试验结论的研究尚未出现The Lancet Oncology 2015 16, 1324-1334DOI: (10.1016/S1470-2045(15)00188-6。
Molecularly targeted therapy based on tumor molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomized, controlled phase 2 trial Between Oct 4, 2012, and July 11, 2014, we screened 741 patients with any tumor type. 293 (40%) patients had at least one molecular alteration matching one of the 10 available regimens. At the time of data cutoff, Jan 20, 2015, 195 (26%) patients had been randomly assigned, with 99 in the experimental group and 96 in the control group. All patients in the experimental group started treatment, as did 92 in the control group. Two patients in the control group received a molecularly targeted agent: both were included in their assigned group for efficacy analyses, the patient who received an agent that was allowed in the experimental group was included in the experimental group for the purposes of safety analyses, while the other patient, who received a molecularly targeted agent and chemotherapy, was kept in the control group for safety analyses. Median follow-up was 11·3 months (IQR 5·8–11·6) in the experimental group and 11·3 months (8·1–11·6) in the control group at the time of the primary analysis of progression-free survival. Median progression-free survival was 2·3 months (95% CI 1·7–3·8) in the experimental group versus 2·0 months (1·8–2·1) in the control group (hazard ratio 0·88, 95% CI 0·65–1·19, p=0·41). In the safety population, 43 (43%) of 100 patients treated with a molecularly targeted agent and 32 (35%) of 91 patients treated with cytotoxic chemotherapy had grade 3–4 adverse events (p=0·30).
“希望把这些解决方案提供给患者的学术实验室是好心的，我明白，”Hayes补充道。“在[ASCO的TAPUR试验]中，我的病人已经接受了除非证明有良好的肿瘤应答，否则我绝不会给予推荐的药物治疗......但所有的治疗决策都需要更加审慎的思考。”
该报告还对证明NGS临床实用性的问题提供了一些见解 - 无论是组织检测还是液体活检。例如，作者写道，用回顾性研究去看临床效用可能会更容易，但要承认这是一项不完善的验证方法，需要随后进行前瞻性确认研究。 液态活检NGS测试的一个复杂问题是，该领域仍然缺乏明确定义血液测试与组织比较的确切数据，或者不同测定平台Panel间如何相互比较和验证。 ASCO / CAP分析所涉及的第二个待突出领域是使用液体活检分析进行连续或重复测试，以监测患者是否对药物有反应，试图预测他们在特定治疗后是否会复发，复发的早期迹象。 尽管热情高涨，并有些小规模的研究提供了令人鼓舞的数据，该报告认为，基于对现有证据的回顾，该领域尚未证明临床有效性，更不用说大规模的临床应用。 “已发表的研究大多是回顾性的，对已建立的响应指标进行了少量的严格的比较，此外，与标准监测方法相比，没有研究证实可以改善患者预后或节约成本，没有证据支持改变“临床进展前根据ctDNA提示进行进展后的治疗”，作者写道。 实验室和商业公司在弥补现有差距方面面临的挑战是，对肿瘤负荷进行定量测试在技术上比用两分法来讲患者分为，存在或不存在变异要困难的多。 例如，Hayes及其同事写道：“量化DNA负荷的最佳单位不是[尚未]确定的;目前大多数方法测量体细胞变异等位基因分数或检测每单位血浆体细胞变异事件......目前定量的最佳方法是不清楚的，并且可能随着临床应用的需求和患者管理的实际需求而变化。“ 在检测微小残留疾病 minimal residual disease的预测复发方面，作者写道，测定尚未建立假阴性和假阳性率等基本测量方法，该领域远未得出如下的结论：基于检测残留ctDNA的变化以改变治疗可能会实际上改善患者的结果 这并不意味着回答这些问题是不可能的，Hayes强调。虽然该报告的结论不赞成临床采用液体活检进行监测，但他表示，考虑到在越来越多的肿瘤类型中已经逐渐累积证据来证明其概念，该组织（ASCO/CAP）试图表达对该领域的兴奋是正确的。Charles Swanton ,et al. Nature volume 545, pages 446–451 (25 May 2017)
Hayes表示，这些研究结果是令人兴奋的但是并没有达到证明有效性和效用证据的水平，但这并没有阻止公司启动商业临床使用测试。尽管没有临床实用证据，但仍有数个NGS panel投入商业应用。在监测和微量残留疾病检测方面，公司还进行临床推广。 根据Hayes的说法，ASCO/CAP报告的目的不是为了对抗这些测试的承诺，而是为了强调尚缺乏证据的具体领域，并帮助确定将需要进行的研究类型，以及建立临床医生应该知道的对数据有效性和准确性的合理预期。 Moshkevich注意到报告摘要的最后一行 - 指出“鉴于快速的研究速度，不久将要求对文献进行重新评估，同时开发工具和临床实践指南。” “我们同意这份报告所要求的数据的需要，我们欢迎前瞻性立场，并且我从这个报告中获得的真正结论中是这些人想要保持技术的领先水平，紧紧跟随新的证据的发表速度，并尽快将新的数据和信息纳入临床实践。”
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