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肺癌的高发病率和高死亡率促使研究人员高度重视肺癌的筛查和治疗。然而，尽管几十年来，靶向治疗肺癌领域已经有了很大突破，但是肺癌死亡率仍旧居高不下，很大一部分原因归咎于未能做到在早期确诊肺癌并及时治疗。由此可见，降低肺癌死亡率的关键在于能够预防肺癌并且在早期确诊肺癌。这里，我们总结了关于肺癌早期筛查和化学预防的最新进展。
一、肺癌筛查的最新进展：美国肺癌筛查计划 在2011年美国肺癌筛查实验（NLST）经过三轮每年一次的筛查和多年的随访研究，发现，用CT筛查肺癌的人群的死亡率比用X线筛查的人群死亡率下降了约20%，但是不足之处在于CT筛查的肺部结节大部分不是恶性的，这客观上造成了需要进行更多的影像学检查和侵入性检查。国内目前热衷于开展筛查的单位应该注意这个，因为不少单位把筛查的人群扩大：更加年轻，肺癌风险更低！由此所导致的无效影像需求和侵入性检查将会是巨量！ 在NLST结果公布后，美国预防服务工作组（USPSTF）建议肺癌高危人群中每年通过低剂量胸部CT扫描筛查肺癌，这些高危人群是年龄在55岁至80岁之间，每年至少吸30包烟的现吸烟者或戒烟不到15年的人群。 CT应用于早期肺癌筛查后，早期筛查阳性的概率变大，需要后期随访观察，这时候医生和患者相互配合开展个体化肺癌筛查就显得尤为重要。美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）已经将医生患者共同决策定为肺癌筛查随访的一部分。 同时，对于患者来说，戒烟咨询是肺癌筛查的重要组成部分，也是目前唯一确定的可以预防肺癌发展的方法。 目前，美国已经批准了肺癌筛查计划。戒烟咨询，共同决策模式和适当后续行动的有效筛查计划在肺科医生，放射科医生，筛查计划支持者，肺癌筛查协调员和戒烟顾问的协调下正在有序的实施中。
二、肺癌化学预防最新进展 在发展为恶性癌症之前，组织学上可以有不同的癌前病变，这些病变为我们干预肺癌发展提供了突破点。肺鳞状细胞癌恶化过程从鳞状上皮细胞化生，到不同程度的不典型增生，再到原位癌，最后发展为浸润性鳞状细胞癌。肺腺癌的发展也相似，从最早的病损发展到浸润性腺癌，其中不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia）和原位腺癌（adenocarcinomain situ）在CT上表现为磨玻璃样阴影。但需要注意的是并不是每一个癌前病变都会发展为浸润性肺癌。 化学预防主要面临的困难是筛选出肺癌高风险并且适宜开展早期预防的患者。初级的化学预防针对风险增加的健康人群，以及目前和过去吸烟的肺癌患者。二级化学预防的重点是预防癌前病变发展为晚期肺癌。三级化学预防是指预防曾患过肺癌或其他烟草相关的呼吸消化道癌症的患者发生第二原发肿瘤。 戒烟作为目前唯一证实可以降低肺癌风险的干预措施，不仅仅是肺癌早期筛查的重要内容，也是肺癌化学预防的重要组成部分。来自NLST的数据显示，持续戒烟降低了肺癌死亡的风险。经过7年坚持不懈的戒烟，患者肺癌死亡率下降了20％，而持续戒烟并且进行低剂量CT筛查计划的患者，肺癌死亡率下降了38%。 化学预防是通过使用药物或者饮食来预防和缓解癌症进展。几十年来，研究人员发现一些补充剂如维生素和矿物质有利于预防肺癌，而使用多种药物对预防肺癌进展没有益处，甚至有些药物如β胡萝卜素会增加肺癌进展的风险。伊洛前列素（iloprost）是一种口服前列环素衍生物，被临床实验证明可以改善支气管组织学，从而降低肺癌进展的风险，但是药物阳性结果的适宜人群是曾经吸烟现已戒烟的人群，现吸烟人群在试验中并没有出现改善。还有研究显示，阿司匹林可以用于肺实变患者。 三、肺癌早期筛查和化学预防的发展趋势 尽管癌症生物学领域已经通过数据共享工作如癌症基因组图谱（其包含来自数千个癌症样品的测序信息）而得到推进，但是癌前病变并不清楚。因此，建立癌前基因组图谱势在必行，这将会大大增进我们对癌前病变气道生物学的理解并且帮助我们辨别癌前病变。 正如肺癌化疗的发展趋势一样，精准化疗会显著提高疗效，并且最新研究表明即使是单个肿瘤也存在明显的遗传异质性，这都提示我们应用精准药物预防肺癌，以及当有更多的同质性和更少的变异是，普通干预才可能更简单有效。此外，已被证明免疫治疗对肺癌治疗有效，利用免疫系统根除恶化前病变是临床试验的另一个未来发展方向。 在疾病的各个阶段，研究人员和临床医生都倾向于收集非侵入性采集的生物标记物进行筛查（例如血浆/血清，鼻腔或颊刷，呼出气和尿液）。用于筛查的生物标记物可以鉴定出恶性肿瘤的高风险患者，甚至可以帮助确定适宜初级化学预防的患者。诊断性生物标志物可以帮助确定哪些CT异常患者有恶性肿瘤，而不是良性肺结节，以及从二级化学预防中受益的人群。 在分子生物学上，检测恶性细胞并鉴别来自非侵入性采集的生物样本的关键突变的能力将会彻底地改变肺癌诊断和治疗方法。许多肺癌研究正在评估循环肿瘤细胞（CTC），循环游离肿瘤DNA（cfDNA）和微小RNA（miRNA）的效益，其中主要用于恶性肿瘤研究的CTCs和cfDNA已被证实有效。越来越多的更加精准的非侵入性生物标记物被纳入到早期肺癌和恶性肺癌前期的研究中。比如miRNA（miR-21，miR-31，miR-126，miR-143，miR-145，miR-182，miR-183， miR-200c和miR-21023,24），已被重复证明与肿瘤本身有关。但是，目前miRNA尚未应用于临床实践中。 尽管生物标志物仍处于发展阶段，仍有研究将肺癌筛查转化为个体化过程。比如 NLST根据年龄，吸烟和戒烟年限将受试者分类为高危人群。还有研究设计肺癌风险计算模型，除了年龄以及吸烟和戒烟年限外，还将肺气肿、肺癌家族史、教育背景等列入了计算因素。
作者：孙铭 叶凯雁 杨学宁
参考文献： [1]. Melissa New, R.K.,Early Detection and Chemoprevention of Lung Cancer [version 1; referees: 2approved. F1000Research, 2018. 网址：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5770990/
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