EXCLAIM-2研究：Mobocertinib与化疗头对头比较一线治疗EGFR exon 20ins 突变NSCLC

20ins虽然属于EGFR突变这一个类型，但是又非常特殊，20ins对于目前现有的一代至三代EGFR TKI治疗效果都不是特别敏感，因此针对20ins临床上需要探讨新的治疗方法。今年ESMO大会上公布了一项META分析研究，把既往发表过的文章搜集起来进行综合的统计学分析，治疗方案包括靶向治疗如第二代EGFR TKI阿法替尼、免疫治疗，以及化疗联合靶向治疗。总体来讲，当前治疗手段的效果并不是很好，汇总分析的整体客观缓解率（ORR）为19.8%,完全没有达到我们的预期。因此，这项META分析告诉我们20ins按照传统治疗模式是不可行的。

2020年ESMO大会上，新型EGFR/HER2 20外显子插入激酶抑制剂Mobocertinib（TAK-788）更新了其治疗经治的难治性20ins突变NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究结果。研究入组的大部分患者既往已经接受过非常多线的抗肿瘤治疗，而且有接近一半（43%）的患者伴有脑转移。Ⅰ/Ⅱ期研究主要考察药物的安全性，目前来看Mobocertinib的安全性是可接受的。本次更新结果截至2020年1月27日，25%（7例）的患者仍在接受治疗，也就是说这些患者接受Mobocertinib治疗超过了一年的时间。对于包括合并脑转移的患者，Mobocertinib治疗确认的ORR达到43%，疾病控制率达到86%，疗效比前述META分析中的当前治疗手段显然更为优越。Mobocertinib的中位无进展生存（PFS）达到7.3个月，12个月PFS率达到33%。对于客观缓解的患者，中位缓解持续时间可以达到一年以上，为13.9个月。基于如此优秀的结果，今年美国食品药品监督管理局（FDA）宣布认定Mobocertinib为突破性疗法，这就意味着Mobocertinib达到了一定的疗效，能够给患者带来较现有药物更具实质性改善的治疗，未来能够更快获批上市。

图1. Ⅰ/Ⅱ期研究Mobocertinib的疗效

EGFR ex20ins 突变的、局部晚期/ 转移性NSCLC一线应用mobocertinib 不优于含铂化疗

美国Dana-Farber 癌症研究所Jänne 等报告，在携带表皮生长因子受体（EGFR）第20 号外显子插入突变（ex20ins）的、晚期/ 转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，mobocertinib 相对含铂一线化疗未达到主要终点，其疗效并不优于标准的含铂化疗。（J ClinOncol. 2025 年1 月29 日在线版）mobocertinib 是一种口服的、EGFR 酪氨酸激酶抑制剂， 针对NSCLC 的EGFR ex20ins。

为了探究mobocertinib 对比含铂化疗一线治疗此类患者时的应用， 该项开放标签的Ⅲ 期试验（EXCLAIM-2）纳入初治的、携带EGFR ex20ins 突变的、局部晚期/ 转移性NSCLC 患者，等比分予mobocertinib（160 mg qd）方案（179 例），或培美曲塞联合顺铂或联合卡铂治疗4 个周期继以培美曲塞维持治疗方案（175 例）。主要终点是盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。按计划，研究发生227例次PFS 事件（ 约70%） 后接受期中分析（IA）。

结果显示， 在IA 时（ 截至2023 年4 月4 日），BICR 评估两组的中位PFS 均为9.6 个月（HR=1.04，95%CI 0.77~1.39，P=0.803）。主要终点超过了预先设定的无效边界（HR>1）。经BICR 评估，mobocertinib组和化疗组确认的客观缓解率分别为32%（95%CI 26%~40%） 和30%（95%CI 24%~38%），中位的缓解持续时间分别为12.0 个月和8.4 个月。

生活质量评估表明，mobocertinib 组相对化疗组的肺癌症状、认知功能和便秘恶化时间的延迟均具有临床意义，发生率>5% 的、≥ 3 级的不良事件分别为腹泻（20% vs. 1%）、贫血（6%vs. 10%）、脂肪酶水平升高（6%vs. 0%）和中性粒细胞计数降低（1%vs. 7%）。

如果一个靶向治疗的ORR达到45%以上，而中位生存时间超过8个月，那么就可以认为该靶向治疗明显优于传统化疗。Mobocertinib在Ⅰ/Ⅱ期研究中虽然表现很好，但是按照这个标准来看，它还没有达到这么好的效果，因此必须启动一项研究来比较Mobocertinib与传统标准治疗，验证Mobocertinib的真正疗效。目前这项研究已经启动了，我作为EXCLAIM-2（英文）研究的PI，也领导了该研究目前整体的进展情况。该研究设计非常有特点，入组的20ins突变NSCLC患者随机分成两组，一组接受传统化疗，也就是培美曲塞+顺铂/卡铂并接受培美曲塞维持治疗，另外一组患者接受Mobocertinib治疗。如果最终Mobocertinib优于化疗，很显然它将改变临床实践。中国参加了这样的一个研究让我非常期待，因为我们知道东西方人群在EGFR突变上确实有一些差异，中国患者使用Mobocertinib是不是也像其他EGFR TKI药物一样，与西方人群有这种差别呢？我们拭目以待。

图2. EXCLAIM-2研究设计

莫博赛替尼的数据，在 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者中开展的 EXCLAIM-2 验证性试验显示，莫博赛替尼未能显示出优于化疗的一线疗效。吴一龙教授指出，EXCLAIM-2 验证性试验失败的原因是莫博赛替尼单药有效性不高，并且没有使用联合用药。


莫博赛替尼（mobocertinib，Exkivity，TAK-788）（已退市） - 💊靶向药物 - 阳光肺科

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