Summary摘要：
2021全国肿瘤学术大会于10月15~17日在中国武汉盛大召开，大会由中华医学会杂志社、中华医学会肿瘤学分会主办，中华肿瘤杂志、中华医学杂志英文版、肿瘤研究与临床杂志、白血病·淋巴瘤杂志作学术支持，华中科技大学同济医学院附属协和医院承办。 会议主会场上，广东省人民医院/广东省肺癌研究所吴一龙教授对非小细胞肺癌的研究进展进行了精彩分享。MRD检测在肺癌临床治疗中的指导意义究竟如何？ADC药物在肺癌治疗中有何最新进展？非小细胞肺癌靶向治疗的最新趋势是什么？辅助免疫治疗的价值在哪里？CCMTV特邀吴一龙教授，就上述问题为我们答疑解惑。
01 #MRD临床价值#
肿瘤分子残留病灶（MRD）开启了肿瘤标志物检测新时代的篇章，请您谈谈MRD检测在肺癌临床治疗中的指导意义。 吴一龙教授： 大家好，我是广东省人民医院，广东省肺癌研究所吴一龙。MRD现在有两个翻译名词，一个叫微小残留病灶，另一个叫分子残留病灶。为什么会出现两个名词呢？大家知道，MRD最早的概念来源于血液肿瘤，由于血液肿瘤的治疗效果非常好，所有的肿瘤都杀灭后在血液中只残留了个别癌细胞，所以将其称之为微小残留病灶。但是在实体瘤中，尽管理论上有很多技术可以找到循环肿瘤细胞，但实际上技术还不成熟，也就是说实体瘤很难在血液中找到癌细胞。但是可以通过血液检测来检测到肿瘤脱离的DNA，即ctDNA，因此在实体瘤中被称为分子残留病灶。 这就引发了第二个问题，ctDNA跟分子残留病灶（MRD）有区别吗？这二者之间的区别其实是非常大的。从概念上来讲，在晚期患者中检测到ctDNA，说明这个患者在影像学上还可以看到肿瘤。而在应用MRD概念时，在影像学上是已经看不到肿瘤了，只是在血液中能够检测到分子学的改变。所以说这二者是完全不同的概念。在检测技术上，两者也是不相同的。对ctDNA的检测使用的是二代测序技术，需要有一定的深度和数量。但是对MRD的检测，技术要求又高了很多，不仅要能检测到ctDNA，还要检测出MRD，这个技术跟现在ctDNA检测的技术要求是完全不同的。我们现在更看重的是MRD阴性的这部分患者。ctDNA检测阳性的患者预后并不好，需要进行治疗。但是对阴性的患者究竟应该如何处理，是目前面临的非常大的问题，这也是我们要关注MRD的原因。 总之大家要明确一点，ctDNA不同于MRD，千万不要把现在做的ctDNA称为MRD，这是完全错误的。
02#ADC最新进展# 近年来抗体偶联（ADC）药物成为肿瘤治疗研究的热点，请您谈谈ADC单药以及ADC联合治疗在肺癌领域的最新进展。 吴一龙教授： ADC药物的研究在很早以前就开始了，但是在近两年才有了比较大的突破，这首先取决于中间连接体（Linker）的发展，现在的ADC药物与过去的ADC药物之间最大的区别就在于中间连接体。在过去，连接体的技术并不成熟，导致使用ADC药物会带来很多毒性反应。现在使用的中间连接体，能够在只进入到肿瘤细胞里面才溶解，这样就减少了很多毒性反应。ADC药物由三部分组成，第一部分是抗体（Antibody），能够把药物定点带到想让它去的肿瘤细胞中，实现精准治疗。另外一端是细胞毒药物（Payload），目前的细胞毒药物主要以拓扑异构酶抑制剂为主。这两者之间就是连接体，如果中间连接体不好，使其在细胞外溶解，细胞毒药物一旦释放就会引起很多毒副作用。而连接体技术成熟后，药物能够精准进入肿瘤细胞中以后再溶解，这样毒副作用就会大大减轻。 目前为止，绝大多数ADC类药物还是单药治疗。ADC药物既能精准治疗，同时又比较广谱，所以在很多肿瘤中都应用了ADC药物，目前比较成功的是在乳腺癌中的治疗。在肺癌治疗方面，近几年也有2~3个ADC类药物表现出非常好的结果，会是肺癌治疗领域未来非常大的突破方向。ADC类药物的进一步发展，需要从以下几点进行突破。 第一，靶点的探索。目前来说，寻找好的治疗靶点并不容易，不是随便能够找到的，要进一步发展ADC类药物的话，关键问题就是要找到一个好的靶点。 第二，广谱的发展。现在看来，ADC药物不仅在驱动基因阳性患者治疗失败后有作用，在野生型患者，甚至免疫治疗失败后的患者中也能发挥作用。因此，ADC类药物未来的发展会像PD-1药物一样，具有广谱性。 第三，也是最重要的一点，毒性问题的解决。本质上来讲，ADC药物还是一种细胞毒药物，考虑到它的毒性，在联合治疗中一定要非常慎重。必须对ADC药物的作用和毒性等方面都摸清楚，才能考虑进一步的联合。目前，ADC跟其他药物的联合还处于非常初级的阶段，因为我们对它的理解还不是十分彻底。
03#靶向领域新篇章#
请您谈谈近两年非小细胞肺癌在靶向治疗方面有哪些新的进展。 吴一龙教授: 近两年NSCLC靶向治疗领域的发展，大概呈现以下几个趋势： 第一个趋势，有越来越多新的靶点被发现，我们称之为切蛋糕。在MET 14外显子跳跃突变方面，很多研究结果都发表于《新英格兰医学杂志》，并且相关药物赛沃替尼被中国CDE纳入优先审批。在HER2突变方面，越来越多的研究在主攻HER2突变，相信在这方面的研究也会很快追赶上来。另外，在c-MET扩增系列的研究中，也有很多新的靶点。所以整体的趋势就是越来越多的靶点被发现，但是这也造成一个很大的问题，靶点数量越多，每个靶点的份额就会越来越少，会越来越变成罕见肿瘤。 第二点，靶向药物耐药问题解决的研究。靶向药物在耐药后应该如何解决？我们应该改变将所有药物的耐药都看成一种疾病来治疗的传统看法，耐药后继续进行精准治疗，发现每种药物的耐药机制，并针对性进行耐药后的治疗。 第三点，将ADC药物应用在靶向上。比如在非小细胞肺癌治疗中，针对HER3的靶向ADC药物的初步临床结果积极，ADC药物的广谱抗耐药性显示出有潜力的临床活性。 第四点，是非常有趣的一点，我们可能会做越来越多的减法治疗，而不是说把药物堆积得越多越好，这也就是我们提到的Drug Holiday概念。 最后一点，要把每个靶点进行进一步细分。比如EGFR突变细分出19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变，进一步还会把20外显子插入突变细分出来，现在也有把18外显子单独拎出来研究的趋势，也就是会把每个靶点进行进一步细分。 大家可以看出，现在的工作有一点是共通的，就是精准再精准。
04#辅助免疫治疗#
阿替利珠抗作为辅助疗法，在手术和含铂化疗之后，治疗Ⅱ~ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为首个获批用于NSCLC辅助治疗的免疫疗法，请您谈谈对辅助免疫治疗的看法。 吴一龙教授: 阿替利珠单抗获批用于辅助治疗的消息公布后，让我们意识到早期肺癌患者的治疗进展速度是非常快的。在2020年年底，基于ADAURA研究获批了第一个用于EGFR突变患者的辅助治疗。到现在还没有一年的时间，针对没有驱动基因突变的野生型患者的免疫辅助治疗，也就是刚刚提到的阿替利珠单抗辅助治疗就已经获批。将这两个放在一起来看，会发现一个非常明显的趋势——我们将在晚期患者治疗中取得的成功迅速推进到早期患者中。可以说现在有70%~80%的早期患者辅助治疗都有相应的药物。 从阿替利珠单抗辅助治疗的获批，可以看到获批内容跟IMpower010研究设计以及得出的结果略有不同。此次获批只针对Ⅱ~ⅢA期 PD-L1表达阳性的NSCLC患者，将Ⅰb期的患者排除在外。这是基于该研究的整体设计，根据其中的亚组分析综合得出的结论。 最后，阿替利珠单抗辅助治疗的获批给我们提供了更多探索的空间。阿替利珠单抗辅助治疗后如何克服它带来的副作用，是不是所有Ⅱ~ⅢA期的患者都需要做辅助治疗，这些问题都需要继续进行探索。 吴一龙教授
广东省人民医院 肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者 2018-2020年临床医学领域全球高被引科学家 2020年世界肺癌大会（WCLC）主席 广东省人民医院（GDPH）终身主任 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长 广东省肺癌转化医学重点实验室主任 吴阶平基金会肿瘤医学部会长 中国医师协会精准医学专委会副主任委员 广东省临床试验协会（GACT）会长 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长，现指导委员会主任委员 2021 CSCO临床肿瘤学年度成就奖得主
文章审核：吴一龙教授 | 
