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培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗联合信迪利单抗对比安慰剂联合化疗治疗EGFR敏感突变NSCLC患者靶向耐药后的疗效。 结果：四药联合组显著延长了PFS（分别为6.9和4.3个月；HR=0.464，P＜0.000 1），但四药联合同时增加了治疗相关不良反应。
研究背景
VEGF抑制剂可以增强免疫疗法的疗效。然而，尽管初始反应率很高，但几乎所有患者最终都会对 EGFR TKI产生耐药性。我们旨在评估与单独使用培美曲塞和顺铂相比，信迪利单抗联合或不联合贝伐珠单抗IBI305联合培美曲塞和顺铂治疗局部晚期或转移性 EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的疗效和安全性。接受EGFR TKI治疗后疾病进展。
这项随机、双盲、多中心三期试验在中国52家医院进行。符合条件的参与者为18-75岁的局部晚期或转移性非小细胞肺癌和EGFR突变患者，他们在接受EGFR TKI后进展，ECOG为0或1，至少有一个可测量的病变，估计寿命至少为3个月。参与者被随机分为（1：1：1）接受信迪利单抗（200 mg）联合IBI305（15 mg/kg）及培美曲塞（500 mg/m2）和顺铂（75 mg/m2），信迪利单抗加培美曲塞和顺铂，或培美曲塞和顺铂（单独化疗），根据性别和是否存在脑转移进行分层。所有研究药物在每个周期的第1天静脉注射，每3周一次。除仅在前四个周期给予顺铂外，治疗持续24个月或直至疾病进展、不可耐受的毒性反应、死亡或其他方案规定的情况，以先发生者为准。主要终点是意向治疗人群的无进展生存率。我们在此报告了第一个计划的中期分析，其中比较了信迪利单抗联合IBI305及化疗与单纯化疗的无进展生存结果。
该研究共纳入444例患者，均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC，其中共分为三种情况：
（1）一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性；
（2）一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展；
（3）一线接受三代TKI治疗进展。
研究人员将患者按照1:1:1随机入组，分为3组：
A组：信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂；
B组：信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂；
C组：两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。
2019年7月11日至2021年7月31日期间，对936名患者进行了筛查，并将444名患者随机分为（148名患者分为信迪利单抗联合IBI305及化疗组，145名患者分为信迪利单抗联合化疗组，151名患者分为单独化疗组）。该中期分析的数据截止日期为2021年7月31日。在平均随访9.8个月（IQR 4.4-13.3）后，与单纯化疗组相比，信迪利单抗联合IBI305及化疗组的无进展生存期显著延长（平均6.9个月[95%CI 6.0-9.3]vs 4.3个月[4.1-5.4]；风险比0.46[0.34-0.64]；p<0.0001）。最常见的3级或4级治疗相关不良事件是中性粒细胞计数下降（信迪利单抗联合IBI305及化疗组30[20%]比信迪利单抗加化疗组26[18%]比单纯化疗组27[18%]）、白细胞计数下降（17[11%]比12[8%]比13[9%]）和贫血（18[12%]比10[7%]比15[10%]）。在信迪利单抗+IBI305+化疗组和单纯化疗组（原因不明）的一名患者中，有6名患者出现了潜在的治疗相关死亡（分别有1名患者出现肠梗阻、胃肠道出血和骨髓抑制，以及3名原因不明的死亡）。
在第二次中期分析中（截止2022年3月31日），A组、B组和 C组的无进展生存期 （PFS） 的中位随访时间分别为12.9个月、15.1个月和14.4个月。根据独立放射审查委员会 （IRRC） 的评估，A组的中位 PFS 为 7.2 个月（95%CI：6.6、9.3），B组为 5.5 个月（95%CI：4.5、6.1），C组为 4.3个月 （95%CI： 4.1、 5.3）。与 C组相比，B组 PFS 有统计学意义和临床意义的改善，HR 为 0.72 （95%CI： 0.55、 0.94， P=0.016），达到预先指定的优势边界值。与单独化疗相比，A 组的 PFS 获益显著，HR 为 0.51（95%CI：0.39、0.67，p<0.0001）。
截止日期2022年7月4日，尽管单独化疗组的中位 OS 由于进展后的交叉而延长，但还是观察到 A 组总生存期 （OS） 获益的趋势。A 组和C组的中位 OS分别为 21.1 个月和 19.2 个月，HR=0.98。在生活质量的探索性分析中，与 C 组相比，A 组显示 EORTC 生活质量问卷核心 30 （QLQ-C30） 的全球健康状况维度评分的恶化中位时间更长。
研究结论
在研究中，在接受 EGFR TKI后疾病进展的EGFR突变 NSCLC患者中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗IBI305及顺铂和培美曲塞有效且耐受性良好。
来源：
Lu S, Wu L, Jian H, Chen Y, Wang Q, Fang J, Wang Z, Hu Y, Sun M, Han L, Miao L, Ding C, Cui J, Li B, Pan Y, Li X, Ye F, Liu A, Wang K, Cang S, Zhou H, Sun X, Ferry D, Lin Y, Wang S, Zhang W, Zhang C. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Sep;23(9):1167-1179. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00382-5. Epub 2022 Jul 28. Erratum in: Lancet Oncol. 2022 Sep;23(9):e404. PMID: 35908558.
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