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刘思旸 张嘉涛 肺癌前沿
ctDNA探索分析-IMvigor010 vs IMpower010 同理不可得
PART 01
IMvigor010: ctDNA save the day!
简单思路：针对高危肌层浸润性尿路上皮癌，根治性治疗后随机分组至辅助Atezolizumab或观察组
可惜的是，主要研究终点和OS均为阴性结果1：
但是ctDNA充当了救世主2：
在辅助治疗/观察前C1D1时进行ctDNA MRD 检测（Natera），结果很合理，阳性患者可以从辅助Atezolizumab获益，而阴性患者则无法获益！
似乎这就是我们所寻找的MRD！但也看出一些端倪，Landmark阴性人群复发比例似乎也太高了一些（40%左右）；
PART 02
IMpower010：ctDNA能否锦上添花？
同样是简单思路：针对IB-IIIA，根治性手术/辅助化疗后随机分组至辅助Atezolizumab或观察组，但重要区别是IMpower010达到主要研究终点了：
II-IIIA期 (PD-L1≥1%) HR=0.66
于是，近期由周彩存教授在2021年ESMO免疫肿瘤学大会上，报告了该研究的ctDNA探索性分析结果部分3！
似乎ctDNA MRD (Natera)的魔力有点失效了，阳性人群相对比较好理解，HR达到0.61，也往前走了一小步，找到更加高危的人群！但可惜的是阴性人群中，辅助Atezolizumab仍然有效（95%CI在及格线）！
问题同样存在，Landmark阴性人群复发比例也差不多在40%左右。
但另外一个重要的问题在于PD-L1的表达在预测疗效上来的更有效！
在ctDNA阳性人群中，Atezolizumab似乎仅仅在PD-L1阳性的人群起效！
同样，在ctDNA阴性人群中，Atezolizumab似乎仅仅在PD-L1阳性的人群起效！
PART 03
Landmark MRD假阴性
从近期Moding等一篇高质量综述来看：
单纯从Landmark单点MRD检测而言，是无法将所有复发人群捕获，不同方法灵敏度差别也是较大！
因此，理论上说MRD阴性人群治疗与否差别不大，而IMpower010中Atezolizumab有获益，足以说明这里面参杂了足够比例的假阴性人群。
PART 04
并非所有治疗都能在肿瘤Molecular level起效
可以看到，无论ctDNA阴性或阳性人群，Atezolizumab都仅在PD-L1阳性的人群中起效；同样从上图看到，Landmark MRD检测是可以做到极高的特异度水平，且具有极好的阳性预测值。因此这也提示着并非所有的治疗都能对肿瘤处于分子复发的水平上发挥疗效，因此也必须因地制宜；
可以参考的是，2018年的这一项研究中4，鼻咽癌患者经过放化疗后，通过PCR检测筛选出EBV阳性人群，随机分组至辅助化疗或观察，同样是一个阴性的结果！
因此，在MRD指导的临床试验中，针对MRD阳性患者似乎也并非单纯Escalation就可以获得成功，针对MRD阴性患者也并非可以盲目De-escalation！
参考文献：
1. Bellmunt, J. et al. Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 22, 525–537 (2021).
2. Powles T, Assaf ZJ, Davarpanah N, Banchereau R, Szabados BE, Yuen KC, et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature. 2021.
3. Zhou et al. IMpower010 biomarkers.https://bit.ly/3F2KriO
Chan ATC, Hui EP, Ngan RKC, Tung SY, Cheng ACK, Ng WT, et al.
4. Analysis of Plasma Epstein-Barr Virus DNA in Nasopharyngeal Cancer After Chemoradiation to Identify High-Risk Patients for Adjuvant Chemotherapy: A Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2018:JCO2018777847. | 
