马上注册，阅读更多内容，享用更多功能！
您需要 登录 才可以下载或查看，没有账号？立即注册 
×
本文来源：选自《中华结核和呼吸杂志》, 2021,44(8): 689-698.
该共识主要包括定义、流行病学、发病机制、临床特点、诊断、评估以及治疗七个部分，其中重点阐述了难治性慢性咳嗽的诊断、评估及治疗，旨在更好地指导国内临床实践与推动相关研究工作。
▲图1 难治性慢性咳嗽的诊断流程图
难治性慢性咳嗽的主要治疗目标为通过药物或非药物治疗控制咳嗽，减轻患者痛苦和改善生活质量。由于病因不明或缺乏有效治疗措施，难治性慢性咳嗽在治疗上很困难，疗效多欠佳或因复发使疗效不持久。不过，对少部分难治性慢性咳嗽患者，有效的镇咳治疗有可能阻断中枢或外周咳嗽通路之间相互兴奋的恶性循环，促进部分咳嗽患者病因自愈，有望取得长期的咳嗽控制效果。
（一）病因明确的难治性慢性咳嗽
对病因明确的难治性慢性咳嗽患者，建议采用所有针对病因的治疗措施来缓解咳嗽症状。如有食管裂孔疝的难治性胃食管反流性咳嗽或者慢性鼻窦炎导致的上气道咳嗽综合征患者，在药物治疗无效时需要考虑外科手术治疗。针对病因标准治疗效果不佳时，要注意查明影响疗效的各种因素，如咳嗽变异性哮喘及变应性咳嗽的变应原接触情况等，在此基础上给予足够的药物治疗剂量和疗程，并确保患者对治疗的依从性。胃食管反流性咳嗽患者，在常规剂量抗酸治疗无效的基础上，可用加强剂量的抗酸治疗。经上述强化治疗，相当部分患者的顽固性咳嗽很可能得到控制或改善。当病因治疗失败时，治疗方法和病因不明的难治性慢性咳嗽相同。
（二）病因不明的难治性慢性咳嗽
1.神经调节剂
神经调节剂主要用于治疗癫痫、神经病理性疼痛、抑郁及焦虑等疾病，近年来临床研究发现神经调节剂对治疗难治性慢性咳嗽有一定疗效，并得到中国《咳嗽的诊断与治疗指南（2005）》、ACCP和ERS咳嗽指南的推荐。建议使用神经调节剂治疗难治性慢性咳嗽。不过，神经调节剂治疗难治性慢性咳嗽属于超说明书用药，使用前需向患者告知并征得其同意。
（1）加巴喷丁：加巴喷丁在结构上与神经递质γ-氨基丁酸（GABA）类似，主要通过与钙通道的亚单位a2δ-1结合来抑制突触神经递质释放，而非直接作用于GABA受体。临床试验显示，加巴喷丁虽然不能降低难治性慢性咳嗽患者对辣椒素的咳嗽敏感性，但是在改善难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率、严重程度和生活质量方面具有良好的治疗效果。常见的不良反应为神经系统症状，如乏力、嗜睡、头晕。药物用法推荐从初始低剂量300 mg/d开始，效果不佳时逐渐递增剂量，最大剂量可达1 800 mg/d（可分次口服），根据患者的疗效与不良反应决定具体剂量。药物停用过程也需要逐步递减剂量。目前仍缺乏统一的加巴喷丁疗程，临床决策中需要定期重新评估该药物给患者带来的风险收益比。
（2）普瑞巴林：普瑞巴林为GABA类似物，结构和作用与加巴喷丁相似。一项临床试验显示普瑞巴林联合语言病理治疗可以显著改善难治性慢性咳嗽患者的生活质量（LCQ评分升高）及咳嗽严重程度（VAS评分降低），且改善程度优于语言疗法联合安慰剂。该研究中，普瑞巴林以75 mg/d作为初始剂量，后续每2天增加1次剂量（每次增加75 mg）直至最大治疗剂量（300 mg/d，每天2次或每天3次），停药过程则采取剂量逐步递减（每2天减1次，每次75 mg）。但目前单用普瑞巴林治疗难治性慢性咳嗽的疗效尚不明确，需进一步研究证实。
（3）巴氯芬：巴氯芬为GABA（B）受体激动剂，主要通过与GABA（B）结合抑制突触神经递质释放，增加食管下括约肌压力，减少酸或非酸反流次数，同时也具有非特异性镇咳作用。在治疗难治性胃食管反流性咳嗽患者时，巴氯芬联合质子泵抑制剂可显著改善咳嗽症状及咳嗽敏感性。目前推荐巴氯芬作为治疗胃食管反流性咳嗽患者阶梯疗法的一部分，其总体咳嗽改善率可达78%。巴氯芬与加巴喷丁治疗难治性胃食管反流性咳嗽的疗效相似，但不良反应略高于后者。药物用法推荐从10 mg/次，每天3次逐渐增加剂量至20 mg/次，每天3次，疗程8周。常见不良反应有嗜睡、头晕和疲乏等，多在治疗3周内逐渐减轻或消失，部分患者需中断治疗。
（4）阿米替林：阿米替林属于三环类抗抑郁药，主要通过抑制脑内5-羟色胺再摄取发挥抗抑郁效应，其镇咳方面机制暂不明确，抑咳效果与加巴喷丁类似，但更容易出现神经系统不良反应。药物用法剂量为10 mg/d，最大剂量50 mg/d，治疗需注意与其他神经调节剂交替使用，避免药物耐药。
2.其他止咳药物
（1）吗啡：作为中枢性镇咳剂，其选择性与大脑中枢u-阿片类受体结合，作用于钾离子和钙离子通道抑制咳嗽。虽然2项临床试验显示短期小剂量缓释吗啡（5~10 mg/次，每天2次）可以显著降低难治性慢性咳嗽的咳嗽频率，但是鉴于其具有成瘾性，在临床应用受到限制。
（2）可待因：直接抑制延脑中枢，止咳作用强而迅速，同时亦具有镇痛和镇静作用，可用于各种原因所致的剧烈干咳，对难治性慢性咳嗽尚无研究证据，但和吗啡类似，同样具有成瘾性，仅在其他治疗无效时短暂使用。
（3）利多卡因：利多卡因为非选择性钠离子门控通道抑制剂，可以通过局部麻醉气道来抑制咳嗽反射。临床中雾化吸入1%~2%利多卡因溶液常作为支气管镜检查前的常规操作。在治疗难治性慢性咳嗽中，已有研究报道利多卡因喷喉或雾化可以有效降低难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率，同时伴随咳嗽冲动和主观咳嗽严重程度下降，提示局部使用利多卡因在治疗难治性慢性咳嗽的可行性，但由于目前相关研究仍较少，尚缺乏标准的治疗方案，因此临床使用需谨慎。
3.正在研发的药物
随着对咳嗽机制的认识不断深入，以咳嗽通路为靶点的临床试验正在陆续开展，包括TRPV1拮抗剂、TRPV4拮抗剂、电压门控钠离子通道NaV1.7拮抗剂等，但遗憾的是，近年来的临床研究显示这些拮抗剂均不能减少难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率。目前具有应用前景的药物为P2X3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、a7尼古丁受体（nAChR）激动剂。
（1）P2X3受体拮抗剂：P2X3为ATP门控离子通道的亚基，属于嘌呤能P2X家族，其在气道、中枢神经末梢均表达。多项临床研究均证实P2X3受体拮抗剂可以显著改善难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率、咳嗽冲动、咳嗽严重程度。最常见的不良反应为味觉减退，通过降低药物剂量及选用选择性更高的P2X3受体拮抗剂可以降低味觉障碍的发生率。一项临床试验发现AF-219 50 mg/次，每天2次与600 mg/次，每天2次在缓解难治性慢性咳嗽患者咳嗽症状上效果类似，但味觉障碍发生率明显降低。目前仍有多项P2X3的临床试验正在进一步开展中，P2X3受体拮抗剂有望成为未来最具有前景的难治性慢性咳嗽治疗药物。
（2）NK-1受体拮抗剂：P物质是参与咳嗽调控的重要神经肽，一方面介导神经源性炎性，另一方面其通过与脑部NK-1受体结合激活谷氨酸信号来发挥效应。目前一项Ⅱ期研究显示，NK-1受体拮抗剂orvepitant可以改善患者主观的咳嗽严重程度，但是没有改善客观咳嗽频率，未来需要更多的临床试验来证实。
（3）α7nAChR激动剂：既往研究发现尼古丁主要作用于α7nAChR来降低豚鼠对吸入柠檬酸的咳嗽敏感性。尼古丁可以降低健康人的咳嗽冲动，提示nAChR激动剂用于治疗咳嗽的可能性，目前正处于Ⅱ期临床试验中，对于改善患者咳嗽症状是否有效仍需进一步评估。
4.语言病理治疗
语言病理治疗是一种有效改善难治性慢性咳嗽患者咳嗽症状的非药物治疗方式，主要包含教育、抑制咳嗽练习、减少咽喉刺激和心理辅导四部分。根据病情需要，治疗可以持续3~4个疗程。
（1）教育：主要让患者了解语言病理治疗的目的及原理，提高患者参与治疗的积极性。向患者解释何为咳嗽高敏感性、何为咽部异常运动，让患者认识到持续反复咳嗽不利于身心健康，但咳嗽是可以主观控制的。
（2）抑制咳嗽练习：包括引导患者调整呼吸方式，促进呼吸和发声之间的有效气流交换来减少咳嗽发生。指导患者感知咳嗽的感觉，并学会利用非咳嗽的方式来中断咳嗽行为。根据患者掌握程度为患者进行咳嗽症状控制练习。
（3）减少咽喉刺激：如告知患者少喝酒，不饱食，多饮水，学会用鼻子呼吸，避免咽喉错误发声等。
（4）心理辅导：向患者提供心理教育辅导，树立治疗目标并鼓励患者继续坚持治疗，排除心理压力，让患者了解情绪也是诱发咳嗽的原因。
| 
