EGFR-TKI耐药机制和治疗：EGFR依赖性耐药

• EGFR依赖性耐药（EGFR-dependent）
  ‣ T790M突变
  ‣ C797S/C797X突变（7%-26%）：中断共价结合；
  ‣ EGFR扩增（15%-19%）：强化激活EGFR信号
  ‣ EGFR少见突变（<5%）：降低药物亲和力
    ⚬ C796S
    ⚬ L718Q
    ⚬ L792X
    ⚬ L692V
    ⚬ L798I
    ⚬ L844V
    ⚬ EGFR基因20号外显子插入突变

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耐药机制：

• C797S/C797X：破坏奥希替尼与EGFR半胱氨酸797的共价结合（7%–26%）
• EGFR扩增：增强EGFR信号活化（15%–19%）
• 罕见突变：L718Q、L792X、L844V等降低药物亲和力（<5%）
  

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治疗策略：

• 四代EGFR-TKI：直接靶向耐药突变体，绕过C797S导致的共价结合障碍
• 变构抑制剂：结合EGFR的非活性构象，不依赖ATP结合口袋
• 双EGFR阻断：联合两种不同结合方式的EGFR抑制剂，互补覆盖突变位点
• 奥希替尼 + PDK1 抑制剂：靶向耐药细胞的代谢重编程（糖酵解）
  

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