血管生成的定义是支持组织生长的血管新生。它在婴儿发育中是有必要的，在组织修复中是好的，但在癌症中是坏的。事实上，血管生成是癌症的标志，在癌症的生长（进展）和扩散（转移）中是有必要的。在肿瘤长到几毫米以上之前，需要新的血管来确保细胞有足够的氧气和营养供应。由于肿瘤不能在没有血管生成的情况下生长，称为血管生成的药物现在被用于几种类型的癌症。
血管生成是指从已经存在的血管(现有的血管系统)中萌发或分裂出新的血管，而不是指新血管的“起源”。由于它的重要性，血管生成受到刺激和抑制其过程的物质严密调节。
定义和基本方面
血管生成（angiogenesis ）一词来自意为血液的词根angio和意为形成的词根genesis。淋巴管生成一词是指新血管和淋巴管的形成。
历史
血管生成概念最早是在几个世纪以前被提出假设，但20世纪70年代早期之前，尚未很好理解肿瘤生长对血管生成的依赖性，后来福克曼才怀疑在小癌症中预防新血管形成可防止它们的生长。2004年，第一种抑制血管生成的药物获批。
好的 VS 坏的血管生成（正常 VS 异常）
当需要新血管，血管生成可以是正常和健康的身体过程。儿童人群中它是生长的一部分，它在月经妇女中每个月子宫内膜脱落之时、在伤口愈合中需新血管之时发生。研究人员正在寻找方法以在组织损伤中促进血管生成，如心脏病之后。
然而，与身体里很多过程一样，有着微妙的平衡。癌症中，这种新血管形成（血管生成）竟是让肿瘤生长的东西。
实质上，血管生成和新血管化意味着相同的东西，尽管后者是指任何类型的血管（动脉、静脉、毛细血管、淋巴管）。
血管生成VS血管从头生成（vasculogenesis）
有些描述血管生长的术语具有重要不同点。血管生成是指预先存在的血管之使用。相比之下，血管从头生成是指胚胎中血管的从头形成。这些从头形成的血管产生于不成熟的细胞“成血管细胞”，这些细胞会分化（变得更成熟）为内皮细胞。（但有些研究表明一些癌症中血管从头生成可发挥作用）
癌症生长中血管生成作用
癌症中血管生成令人感兴趣是因为肿瘤需要新血管形成来生长和转移。为了让肿瘤长大到约1毫米以上，血管生成需发生。肿瘤这么做是通过分泌刺激血管生成的物质，从而促进肿瘤生长。
转移（扩散）中血管生成作用
除了是癌症生长和侵犯邻近组织所需的过程，为了让癌症发生转移，血管生成也是有必要的。为了漂流和在起源部位以外的某处建立新家，癌细胞需找来新血管以支持它们在新地点的生长。
血管生成过程
血管生成的过程涉及几个涉及内皮细胞的步骤，包括：
1. 启动：血管生成过程必须被一些信号激活（在此之前，被认为血管必须扩大和变得更有渗透性）。
2. 芽生和生长（增殖）
3. 迁移
4. 小管形成
5. 分化（成熟）
癌症也募集细胞“周皮细胞”，它们在为新血管提供支持方面很重要。
整个过程受到蛋白质严密调节，它们可以通过激活或抑制血管生成维持平衡。在这些步骤中的每个步骤，肿瘤微环境或肿瘤周围正常组织发挥关键作用。
当它发生的时候
通常血管生成被默认为关闭。当伤口修复或经期后需新血管，该过程可以再次开启，但通常只有很短的一段时间。然而，即使血管生成启动了，它还是受到周围环境中的信号严密调节。
被认为肿瘤中缺氧（低氧）刺激血管生成。这发生于肿瘤表面积对体积比过低以致无法弥散来饲养肿瘤之时。为了响应低氧，癌细胞向邻近血管发送信号，刺激血管生出补给肿瘤的新血管。
这是肿瘤微环境重要性的范例，因为实际上癌细胞募集附近正常细胞来协助它们的生长。
（这种信号的详细情况超出本文的范围，但被认为癌细胞中低氧导致低氧诱导因子产生。该因子增加基因表达<导致这些基因编码的蛋白质的生成>），从而导致血管生成。这些基因之一是VEGF）
它如何发生
为了响应低氧，癌细胞既可自己产生信号，也可影响其他细胞产生信号。这些信使之一是血管内皮生长因子（VEGF）。该因子和正常内皮细胞（血管衬里细胞）上的VEGF受体结合，向它们释放生长（和增加它们的生存）信号。然而，癌症中血管生成需激活因子和对抑制因子的抑制。
血管生成调节
上文中，我们采用VEGF的范例，但实际上有很多蛋白质既激活也抑制血管生成。虽然激活因子的活性增强很重要，但被认为癌症中仅激活不足以发生血管生成。抑制血管生长的因子也必须显示低于它们本来可能会有的活性。
激活和激活因子
有些不同蛋白质可通过不同信号通路刺激（激活血管生成），包括：
1. 血管内皮生长因子（VEGF）：约50%的癌症中，该因子是表达的。
2. 血小板衍化生长因子（PDGF）
3. 碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）
4. 转化生长因子
5. 肿瘤坏死因子（TNF）
6. 表皮生长因子
7. 肝细胞生长因子
8. 粒细胞集落刺激因子
9. 胎盘生长因子
10. 白介素
11. 其他物质包括其他细胞因子、分解血管的酶等
肿瘤生长中，激活因子经常一起工作。例如，被VEGF激活的内皮细胞可以分泌血小板衍化生长因子。PDGF和周皮细胞（上文提及的支持性细胞）上的受体结合。这种结合导致周皮细胞分泌更多VEGF，从而增强血管生成过程。
抑制和血管生成抑制剂
还有些物质起抑制作用来停止或防止血管生成，包括：
1. 血管稳定因子
2. 内皮抑素
3. 干扰素
4. 血小板因子4
5. 血小板反应蛋白（这蛋白质似乎抑制内皮细胞的生长和迁移和激活导致细胞死亡的酶）
6. 催乳激素
7. 白介素
如上文所述，癌症中血管生成既需激活也需减少对血管生成因子的抑制。解释这如何发生的范例是TP53突变（约半数癌症中发现的突变）的出现。P53基因编码蛋白质（肿瘤蛋白53）防止癌症发展。当这蛋白质是异常时（由产生突变的基因生成），影响之一是抑制因子血小板反应蛋白产生减少。
血管生成调节和癌症转移
血管生成的调节（激活和抑制因子的平衡）或有助于解释为什么癌症更可能扩散到一些组织（如骨、肝或肺）而不是其他组织。一些组织产生比其他组织更多的抑制因子。
血管生成类型
血管生成主要分为两种（还有不那么常见的类型，在这里不谈论）：
1. 出芽式血管生成：这是最好理解的血管生成，描述实质上新血管如何从现存血管发芽，很像树枝随树木长大而生长。
2. 套入式血管生成：也称为套叠性血管生成，最早在1986年被加以描述。
注意这一点很重要：当血管生成被低氧触发（如癌症中的情况），此时产生的血管不正常，只是结构上的异常，造成血管在肿瘤中的分布不均，而且血流也可能不均和不一致。
血管生成和癌症治疗
癌症治疗中，通过血管生成抑制剂应用解决血管生成问题可发挥作用，但注意这一点很重要：血管生成也可能影响其他治疗。例如，新血管形成（因为它们与正常血管不同）可能干扰化疗药抵达肿瘤的能力。
血管生成抑制剂
血管生成抑制剂（抗血管生成药）是阻断肿瘤为生长和发展形成新血管能力的药物。这些药物可在几个不同的点干扰血管生成过程。这些药物中有些通过直接和VEGF结合（以便它不再发出信号刺激该过程）抑制血管生成。其他药物在过程中的不同位置工作。由于它们专门靶向癌症生长相关通路，所以它们称为靶向治疗。
与很多抗癌药不同，有时这些药物可跨不同癌症类型工作。另外，耐药性方面的问题可能更少，因为目前有非常多治疗可选。然而，肿瘤附近的正常细胞（肿瘤微环境）可能通过生成让血管生成得以继续的蛋白质干扰药效。被认为这种干扰至少是人类中药效比实验室所见的更低的部分原因。
一些目前提供的药物和有时它们治疗的癌症包括：
1. 依维莫司：转移性乳腺癌、神经内分泌肿瘤（胰腺的）、肾癌、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤（一种良性脑肿瘤）
2. 安维汀：肺癌、肾癌和结直肠癌
3. 凡德他尼：甲状腺癌（骨髓的）
4. 卡博替尼胶囊：肾癌、甲状腺髓样癌
5. 雷莫芦单抗：胃癌、结直肠癌、肺癌
6. 阿西替尼：肾癌
7. 乐伐替尼
8. 索拉非尼：肾癌、肝癌、甲状腺癌
9. 雷利度胺：多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤
10. 瑞戈非尼：肠胃道间质瘤、结直肠癌
11. 舒尼替尼：肾癌、胰腺的神经内分泌瘤、胃肠道间质瘤
12. 沙利度胺：多发性骨髓瘤
13. 帕唑帕尼：软组织肉瘤、肾癌
14. 阿柏西普：结直肠癌
血管生成与其他癌症治疗结合
当与其他治疗（如化疗）结合，通常血管生成抑制剂是最有效的。看看血管生成抑制剂的工作机制可能更容易理解个中原因。血管生成抑制剂不会杀灭癌细胞，只是防止它们长得更大和扩散（转移）。因此，为了去除肿瘤，还需与其他治疗结合。
副作用
血管生成具有常见的副作用如疲乏、腹泻、伤口愈合不良和甲状腺功能减退，但有时可能导致严重的不良反应，包括：
1. 出血
2. 血栓
3. 高血压
4. 心力衰竭
5. 消化道穿孔
6. 可逆性后部白质脑病综合征，可导致头痛、思维混乱、视力下降和癫痫发作的脑病
抗血管生成的饮食
尚不清楚人类中抗血管生成食物（含有抑制血管生成成分的食物）在癌症治疗中的作用，尽管临床前研究（实验室研究和动物研究）显示饮食可能发挥作用。然而，当谈论饮食，强调这一点很重要：抗血管生成的饮食，即使将来被发现能协助癌症治疗，也不能取代标准癌症治疗。
然而，很多可归类为抗血管生成的食物是健康饮食的一部分，获大多数肿瘤科医生推荐，它们包括：
1. 十字花科蔬菜：西兰花、菜花、羽衣甘蓝、球芽甘蓝、小萝卜
2. 柑橘类食物：橙子、柠檬、葡萄柚
3. 香料：大蒜、荷兰芹、黄姜、肉豆蔻
4. 浆果类：树莓、蓝莓、黑莓、草莓
一些研究着眼于某些食物在健康和疾病中的作用，得出不一致的结果，有时令人失望，似乎富含多种多样的食物的饮食含有不同植物化学物质是关键之处。因此，美国癌症研究所建议每日摄取彩虹食物。地中海饮食与更低的总体死亡风险有关。一项2019年的研究发现地中海饮食富含抗血管生成的食物。
血管生成在其他健康状况中
血管生成不仅在癌症也在很多健康状况中发挥作用。失调的血管生成在以下方面是重要的：
1. 动脉粥样硬化
2. 糖尿病视网膜病变
3. 老年性黄斑变性
4. 一些自身免疫状况，如类风湿性关节炎和牛皮癣
正如停止或减少血管生成的治疗被发现能有效治疗一些癌症，也可能对一些眼疾和自身免疫状况有帮助，寻找方法来刺激血管生成可以证明对局部缺血性心脏病、糖尿病患者中的皮肤溃疡、周围性血管疾病和促进伤口愈合有帮助。
小结
针对癌症中血管生成的研究很关键，因为它在所有癌症类型的生长和扩散及其他疾病中发挥作用。由于该过程需募集肿瘤附近的正常细胞，目前研究正着眼于组织微环境，希望能进一步阐明为什么目前抑制血管生成导致癌症治疗中不太理想的反应。
