帕博利珠单抗治疗胸腺癌的长期随访结果

一项2期研究：帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗晚期胸腺癌患者（既往治疗失败）研究的更新。反应的持续时间约为3年，中位生存期超过2年，5年生存率为18%。随着随访时间的延长，严重自身免疫性疾病的发生率(15%)并没有显著增加。帕博利珠单抗能诱导胸腺癌患者产生持久反应。谨慎选择受治患者和毒性监测是必要的。
总共有40名符合条件的晚期胸腺癌患者接受了程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)抗体治疗：帕博利珠单抗 200 mg静脉给药（每3周一次，持续2年）。
研究的初步分析发表于2年多前。中位随访时间为4.9年，所有治疗后有反应的患者(n=9)最终都发生进展。随着随访的延长，反应率没有变化(22.5%)。中位缓解持续时间为2.99年，中位无进展生存期为4.2个月，中位总生存期为2.12年(图1)。5年生存率为18%。与病情稳定（stable disease）的患者(中位生存期为2.12年)相比，应答者的生存期更长(中位生存期未达到)。


5名患者根据方案完成了2年的治疗，其中4名(患者17、11、32和22)选择继续治疗(图2）患者17和32继续治疗至病情进展之后。
患者17在进展时(治疗开始后54.2个月)接受左肺门放疗，并在最后一次随访时(治疗开始后62.9个月)仍持p帕博利珠单抗治疗。最近的一次PET/CT提示无活动性疾病。


四名曾终止治疗的患者在疾病进展后再次尝试帕博利珠单抗治疗。四名患者停用帕博利珠单抗的原因包括：自免性肝炎的发展(患者4)、完成2年治疗(患者5)和患者自身选择(患者11和21)。其中两名患者(患者5和11)对再次治疗有反应。
一名出现肌炎、心肌炎和重症肌无力(MG)的患者(患者28)在仅接受2个周期的帕博利珠单抗治疗后，近乎完全缓解持续40个月。一名患者(患者25)在治疗中断几个月后从不典型重症肌无力发展成典型的重症肌无力症状。另一名患者(患者21)2年前因疾病进展退出研究，后在帕博利珠单抗再次治疗后出现重症肌无力。治疗期间未观察到其他新的自身免疫性疾病。严重自身免疫性疾病的发生率为15%(40名患者中有6名)，4名患者出现一种以上的严重自身免疫性疾病。
严重免疫相关不良事件（irAE）报告的中位时间是在4个周期后(范围：2-20周期)。
激素治疗的持续时间从几个星期到几个月不等，取决于个体irAE情况。从首次出现严重irAE开始计算，激素治疗的平均持续时间为2.5个月(范围为3周至>2年)。在6名患严重irAE的患者中，有2名(33.3%)需要额外联合免疫抑制治疗。对所有患重症肌无力的患者来说，重症肌无力始终是一个难以控制的问题。本研究入组时并未对乙酰胆碱酯酶抗体进行常规检测，而是在研究期间仅对怀疑有MG的患者进行了检测。
本研究结束时引入了一项修正案，以评估“epacadostat 10mg/bid联合帕博利珠单抗治疗晚期胸腺癌患者的安全性和有效性（既往接受过PD-1或PD-L1治疗的患者不允许参与研究）。四名患者在研究结束前接受了治疗。没有患者对这种联合治疗方案有反应，一名患者出现2级心肌炎。后研究被终止。
胸腺上皮肿瘤中免疫检查点抑制剂的其他研究尚在进行。比如韩国的一项研究中，同样帕博利珠单抗治疗后观察到了与我们相似的应答率、相似的自身免疫性疾病风险，但反应持续时间(中位持续时间为14.9个月)和OS(中位OS为14.5个月)比我们的研究短。在这项研究中，还包括了7名患有胸腺瘤的患者，他们患严重自身免疫性疾病的发生率要高得多(7人中有5人[71.4%])。两项研究中主要患者特征区别是种族(在韩国的研究中100%是亚洲人，而在我们的研究中是10%)。此外，我们的研究允许患者持续治疗超过2年(4名患者)，并在4名尝试再治疗的患者中有2名患者治疗有效。在胸腺瘤和胸腺癌中也报道了使用avelumab的研究（一种PD-L1抑制剂），具有相似的活性，但胸腺瘤患者并发严重自身免疫性疾病的发生率高（5/7[71.4%]）。一项日本的2期研究对胸腺癌患者进行纳武利尤单抗治疗,但是这项研究在观察累计15名患者后没有发现任何治疗反应，随后终止。在这项研究中，两名患者(13.3%)出现了严重的irAEs。
目前有几项将免疫检查点抑制剂作为单一药物或联合药物的研究正在进行（表1）。目前其他备选治疗策略还有血管生成抑制剂，比如sunitinib和lenvatinib。具体联合疗法尚在研究当中。


总之，在这项研究中，单用帕博利珠单抗在主要为高PD-L1表达的患者中产生了持久的反应，但所有患者最后均复发。为了提高基于PD-1或PD-L1的治疗在胸腺恶性肿瘤治疗中的疗效和安全性，需要对联合疗法进一步研究，并寻找预测治疗反应和自身免疫性疾病发生(如乙酰胆碱酯酶受体自身抗体)的生物标志物。