VISION研究：特泊替尼（Tepotinib）治疗METex14跳跃突变NSCLC

在前期临床研究中，Tepotinib对METex14+突变阳性晚期NSCLC患者展示出不错的疗效。VISION研究结果于近期发表于《新英格兰医学杂志》17。该研究纳入患者中有43%为初治，43%接受过一线治疗，其余23%接受过二线及以上治疗。独立评审委员会评估的总人群ORR为46.5%，DCR为65.7%，中位DOR为11.1个月。且无论是由组织或液体活检确诊，ORR及DCR数据都无明显差异。总人群的PFS为8.5个月，组织活检组为8.5个月，液体活检组为11个月。除了Tepotinib之外，2020年另一针对MET的分子靶向药物Capmatinib也凭借GEOMETRY mono-1顺利登顶《新英格兰医学杂志》。该研究入组了364名METex14+或MET扩增的NSCLC患者，对于METex14+患者，ORR为41%，既往接受过一线或二线治疗的患者，DOR为9.7个月，既往未接受治疗的则为12.6个月。然而，对于MET扩增且拷贝数低于10的患者，Capmatinib疗效有限，对于拷贝数大于10且既往接受过治疗的患者，ORR为29%，既往未接受治疗的患者，ORR为40%。可以看到，针对MET的靶向药物前景一片光明，但争议点在于疗效生物标记物的确定。MET扩增是否为肺癌驱动因素仍存争议。


Tepotinib 对METex14 跳跃性NSCLC各亚组均安全有效
美国MD Anderson 癌症中心Le 等报告， 在MET 第14 号外显子（METex14）跳跃性非小细胞肺癌（NSCLC） 患者中，Tepotinib 对不同年龄、既往治疗和脑转移瘤（BM）亚组患者均有有意义的抗瘤活性，安全性可控和治疗中断少见。（Clin CancerRes. 2021 年11 月17 日在线版DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2733）
VISION 研究的初步分析表明，Tepotinib 在METex14 跳跃性NSCLC 患者中具有持久的临床活性。该项Ⅱ期、开放标签、多队列研究入组此类患者，给予Tepotinib 500 mg（450 mg 活性成分）治疗，并根据年龄、既往治疗（化疗和免疫检查点抑制剂）和BM 情况评估了预定义亚组的疗效和安全性，使用RANO-BM标准回顾性分析特定的颅内活性。
临床相关亚组的更新结果显示，152 例患者可评估疗效（ 中位年龄73.1 岁）。总体而言，客观缓解率（ORR） 为44.7%（95%CI 36.7%~53.0%）。<75岁和≥ 75 岁分别有84 例和68例，ORR 分别为48.8%（95%CI37.7%~60.0%） 和39.7%（95%CI28.0%~52.3%）。
初治者69 例，经治者83 例，疗效一致；ORR 分别为44.9%（95%CI 32.9%~57.4%） 和44.6%（95%CI 33.7%~55.9%）， 中位缓解持续时间分别为10.8 个月（95%CI 6.9 个月~ 未估算出）和11.1 个月（95%CI 9.5~18.5 个月）。
在RANO-BM 分析的15 例（12 例接受过放疗）患者中，13例实现了颅内疾病控制；7 例有可测量BM 的患者中有5 例获得了颅内部分缓解。255 例可评估安全性，64 例（25.1%）经历了≥ 3级治疗相关不良事件，导致27 例（10.6%）停药。无论既往治疗如何，不良事件发生率基本一致。
VISION研究长期随访结果1-2：2023年ASCO大会公布了特泊替尼II期VISION研究长期随访数据，入组的313名患者中位随访时间32.6个月，ORR为 51.4%，mDOR为18.0个月，mPFS为11.2个月，mOS为19.6个月；经组织检测确认METex14跳突的患者共208名，初治和经治患者分别为111名和97名，ORR分别为58.6%和49.5% ，mDOR为46.4和12.4个月， mPFS为15.9和11.5个月，mOS为29.7和20.4个月。长期随访安全性结果与既往报道一致，整体安全可控。该结果进一步证实无论既往治疗情况如何，均可从特泊替尼治疗中获益，支持特泊替尼在METex14跳突NSCLC患者中的使用。


图1：VISION研究长期随访结果2

VISION研究是目前为止在METex14跳跃突变NSCLC中进行的最大规模的临床研究，也是目前唯一一个可用液体活检或组织活检来检测METex14跳跃突变且指导治疗的临床研究，特泊替尼治疗显示出持久稳定的疗效及可控的安全性，不同检测方法确认阳性的患者均可获益，组织检测确认阳性患者获益尤其显著。特泊替尼是全球首个上市的高选择性c-Met单靶点抑制剂，现已在全球多个国家和地区获批。2022年3月30日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示特泊替尼上市申请获受理。目前，特泊替尼已落地博鳌乐城先行区，并纳入“乐城全球特药险”及“沪惠保”，让中国罹患MET通路异常的NSCLC患者不仅有机会能够获得全球创新的靶向治疗方案，还能减轻用药负担，在一定程度上实现“用得上、用得起”创新肿瘤药物。相信随着包括特泊替尼在内的MET抑制剂的临床广泛应用，MET通路异常的NSCLC患者必将会获得更长的生存期，为患者带来更佳的治疗选择和更大的生存希望。

参考文献

1. Hiroshi Sakai, Masahiro Morise, Terufumi Kato,et al.Tepotinib in patients with NSCLC harbouring MET exon 14 skipping: Japanese subset analysis from the Phase II VISION study[J]. Jpn J Clin Oncol. 2021 Aug 1;51(8):1261-1268.

2. Mazieres J,et al. JAMA Oncol. 2023; e231962.

1180P - Treatment patterns and progression-free survival in MET exon 14 (METex14) skipping advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) in real-world clinical practice.

3. OA03.05 Tepotinib in Patients with MET Exon 14 (METex14) Skipping NSCLC: Primary Analysis of the Confirmatory VISION Cohort C. 2022 WCLC.

4. 985P - Tepotinib outcomes according to prior therapies in patients with MET exon 14 (METex14) skipping NSCLC.

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