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【题目】[FLAURA]奥希替尼（Osimertinib）对比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC
【背景】 EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线标准治疗方案为一代、二代EGFR-TKI靶向药。在接受EGFR-TKI治疗的过程中，超过50%的患者会出现EGFR T790M的耐药突变。 第三代的EGFR-TKI奥希替尼（Osimertinib）可以高选择性地抑制EGFR敏感突变和T790M突变所导致的耐药。 在AURA I期研究的一线治疗队列中，入组了60例的患者，分别有30例患者接受奥希替尼80mg/d或160mg/d治疗。研究结果显示，总体人群中，奥希替尼的ORR为77%，中位PFS为20.5个月。 【方案】 556 例患者被随机分为两组，奥希替尼组：80 mg/d（279 例）；SoCEGFR-TKI 组：吉非替尼250 mg/ 次1/日，或厄洛替尼150 mg/ 次 1/日（277例）。持续用药至病情进展、出现不可耐受毒性反应或退出研究。进展后治疗由研究者决定，接受SoC 治疗进展后若有T790M 突变可交叉至口服奥希替尼治疗。 为了对比奥希替尼与标准EGFRTKI一线治疗EGFR 突变（19 外显子缺失或L858R 突变）晚期NSCLC 患者的疗效和安全性，该项双盲Ⅲ期研究入组556 例患者，按照1 ︰ 1 的比例随机给予奥希替尼（80 mg，qd）或标准的EGFR-TKI 治疗（ 吉非替尼250 mg qd， 或厄洛替尼150 mgqd）。主要终点为研究者评估的无进展生存（PFS）。 FLAURA研究入组标准为：（1）>=18岁；（2）PS评分0 – 1；（3）EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变阳性的晚期NSCLC；（4）既往未接受系统性抗肿瘤治疗或EGFR-TKI靶向治疗；（5）如患者存在疾病稳定的CNS转移，可以入组。 入组患者基线资料： 奥希替尼组和标准TKI治疗组的基线特征较为均衡。其中，奥希替尼组有19例CNS转移阳性的患者，标准TKI治疗组有23例CNS转移阳性的患者；两组的EGFR突变类型分布相同，EGFR 19外显子缺失和L858R突变的患者均分别为63例、37例。 【资料和方法】 研究共入组556例患者，经EGFR突变状态（19外显子缺失vs. 21外显子L858R突变）和种族（亚裔vs. 非亚裔人群）分层后、随机进入奥希替尼组（80mg，口服，qd）或标准EGFR-TKI治疗组（吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg，口服，qd），两组分别纳入279例和277例患者。治疗期间，根据RECIST 1.1、每6周评估一次疾病状态，直至疾病进展。FLAURA研究的首要终点为PFS，次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病持续应答时间（DOR）、应答情况、OS、药物毒性等。 【结果】 PFS： 奥希替尼组和标准EGFR-TKI 组患者的中位PFS 分别为18.9 个月和10.2 个月（HR=0.46，P<0.001）。 奥希替尼显著降低了54%的疾病进展或死亡风险。 继续后线治疗的患者，从随机入组至二次进展中位时间（PFS2）在奥希替尼组尚未达到，在SoC EGFRTKI组为20.0 个月（HR=0.58，95%CI 0.44~0.78，P=0.0004）。两组进入第二次后线治疗（SST）患者分别为9% 和14%， 死亡患者分别为18% 和26%。奥希替尼组中位SST 及死亡时间尚未达到，SoCEGFR-TKI 组为25.9 个月（HR=0.60，95%CI 0.45~0.80，P=0.0005）。 研究亚组分析，即使以不同年龄、性别、种族、吸烟状态、PS评分、是否存在CNS转移、EGFR突变类型、cDNA监测EGFR突变状态等因素分组，奥希替尼均显示了与标准TKI治疗相比有延长PFS的优势。 脑转移 其中，以是否存在CNS转移为分层的亚组分析显示：CNS转移阳性的晚期NSCLC患者(n = 116)中，中位PFS 奥希替尼组 15.2个月 (95% CI = 12.1 - 24.4) VS 标准治疗组（吉非替尼或厄洛替尼）9.6个月 (95% CI = 7.0 - 12.4)（HR = 0.47，95% CI = 0.30 - 0.74)（p=0.0009）；不存在CNS转移的晚期NSCLC患者(n = 440)中，奥希替尼组的中位PFS为19.1个月 (95% CI = 15.2 - 23.5)、标准治疗组（吉非替尼或厄洛替尼）10.9个月 (95% CI = 9.6 - 12.3)（HR = 0.46，95% CI = 0.36 - 0.59)（p<0.0001）。 脑转移亚组的疗效数据，奥希替尼同样显示出非常卓越的的疗效，在CNS全分析集中，CNS mPFS分别为NR（未达到）vs. 13.9个月（HR=0.48；P=0.014）；CNS ORR分别为66% vs 43%（P=0.011）。 客观缓解率 客观缓解率分别为80%和76%（OR=1.27，95%CI 0.85~1.90，P=0.24），中位缓解持续时间分别为17.2 个月和8.5 个月。 首先，客观缓解率方面（详见下图）。奥希替尼组和标准TKI治疗组的客观缓解率分别为80%（95% CI = 75 - 85）、76%（95% CI = 70 - 81）。奥希替尼组的CR、PR、SD分别为3%、77%、17%。两组的中位持续应答时间分别为7.2个月 (95% CI = 13.8 - 22.0)、8.5个月 (95% CI = 7.3 - 9.8)。 根据入组患者的疗效评估可知，奥希替尼组的肿瘤缩小比例明显高于标准TKI组，且肿瘤增大的患者比例较少。 总生存 556例入组患者中，共有141个死亡事件，数据成熟度为25%。其中，奥希替尼组有58例死亡患者（21%），标准TKI治疗组有83例死亡事件（30%）。两组的中位OS均未达到（HR = 0.63，95% CI = 0.45 - 0.88；p=0.0068)（备注：25%的数据成熟度要求达到p<0.0015才具有统计学差异，故FLAURA研究的OS曲线暂无统计学差异）。总生存数据尚不成熟。 2019 ESMO 大会正式公布FLAURA研究的OS数据，结果显示奥希替尼组OS显示出既有统计学意义又有临床意义的显著改善（38.6月vs 31.8月 HR 0.799 P=0.0462） 后线治疗 研究进行过程中，标准TKI治疗组的患者如出现疾病进展且存在EGFR T790M突变阳性，可交叉至奥希替尼组。至数据截止日之时，奥希替尼组和标准TKI治疗组各有141例(51%)和64例 (23%)患者仍在其接受随机治疗组的治疗方案。经RECIST评估为疾病进展的患者中，两组各有82例（29%）和129例（47%）接受了后线的抗肿瘤治疗。129例接受标准TKI治疗的患者中，有55例(43%)患者改为接受免费的奥希替尼二线治疗，其中，48例（87%）为研究交叉至实验组（30例患者在研究报告截止日期之时仍在口服奥希替尼，仅有18例患者停止用药），另外7例（13%）患者虽然退出临床研究、但仍在继续接受奥希替尼治疗。由此可知，FLAURA研究的交叉治疗较为充分。 由于临床上存在疾病死亡、药物相关毒副反应、身体耐受性降低等原因，较多患者未能有机会接受二线治疗。奥希替尼组和标准TKI治疗组各有56例（20%）、84例（31%）的患者未能接受完整的二线治疗。而在未接受后线抗肿瘤治疗的患者中，两组的死亡例数分别为33例（12%）、46例（17%）。 不良反应 两组的不良反应发生率整体较低。奥希替尼组、标准TKI治疗组出现3级及3级以上不良反应的例数分别为94例（34%）、124例（45%），潜在药物相关的不良反应分别为49例（18%）、78例（28%）。 其中，奥希替尼组中最为常见的、3级及3级以上的不良反应依次为腹泻、食欲降低、QT间期延长等。对比两组的不良反应发生率可以看到，奥希替尼组中，痤疮样皮炎、AST升高、ALT升高均显著低于标准TKI治疗组。奥希替尼在保护肝功能、降低皮肤反应等方面具有较为显著的优势。 FLAURA 研究纳入的患者有超过60% 完成了EORTCQLQ-C30 量表以及QLQ-LC13 量表。结果显示两组患者在咳嗽、呼吸困难、胸痛、食欲缺乏以及疲劳等方面均有相同程度的改善。 2019 ESMO 更新的数据：奥希替尼的安全性数据与之前临床试验中所观察到的结果一致。中位暴露时间:奥希替尼: 20.7月，标准治疗: 11.5月；奥希替尼组出现≥3级不良反应的发生率低于1代TKI组，为18% vs 29%。
| 奥希替尼组 | 标准治疗组 | HR/OR | 中位PFS（月） | 18.9 | 10.2 | 0.46(0.37-0.57) | OS（月） | 38.6 | 31.8 | 0.799(0.641 - 0.997) | 中位缓解持续时间 （DOR）（月） | 17.2 | 8.5 | NA | 客观缓解率（ORR） | 80% | 76% | 1.28（0.85-1.93） |
【结论】 奥希替尼可以作为EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。 【评论】 ● 无论是否有脑转移，奥希替尼都优于目前的一代EGFR-TKI。 ● 推荐一线优先选用奥希替尼。鉴于奥希替尼在无疾病进展生存和安全性上乃至后续治疗上的优势，不一线使用奥希替尼的理由也许是价格。 ● FLAURA研究中，奥希替尼组的mPFS为18.9个月，这不能简单的理解为一线一代EGFR TKI，耐药后再行奥希替尼治疗（mPFS1+PFS2约为11.0m+10.4m）。一方面，一代或二代EGFR TKI耐药后，约50%的患者为T790M阳性，因此一半的患者不能接受奥希替尼治疗。此外，还有考虑到耐药患者，很多不能接受二次活检，因此也有可能错失接受奥希替尼治疗的机会。另外，我们还需要考虑药物的安全性和患者的耐受性，这方面奥希替尼更优于一代或二代TKI。因此，对于经济条件许可的患者，一线奥希替尼治疗是值得推荐的。 ● 奥希替尼的安全性优于吉非替尼或厄洛替尼。奥希替尼因不良事件导致停药的比例更低，此外，奥希替尼组的皮肤毒性和肝脏毒性都更低。胃肠道毒性上，奥希替尼和标准治疗相当。 ● 与二代EGFR-TKIs相比？疗效对比：与既往二代TKIs vs. 一代TKI的研究进行相比，在FLAURA研究中，两条PFS曲线从开始就分得很开，而Lux-Lung 7研究中，阿法替尼和吉非替尼的曲线在后期才分开。24个月的PFS率，奥希替尼为35.8%，阿法替尼为18%。对比ARCHER1050研究，Dacomitinib组24个月的PFS率为30.6%，mPFS为16.6个月。值得注意的是，ARCHER1050研究在中国人群的亚组分析显示，Dacomitinib的mPFS达到18.4个月。（莫树锦教授评论） ● 血浆分析结果显示，ctDNA EGFR突变阳性和肿瘤组织EGFR突变阳性的患者，接受奥希替尼治疗的疗效一致，说明血浆EGFR突变阳性的患者，可以推荐其接受奥希替尼治疗。然而，血浆检测仍然存在相对低敏感性的缺陷，因此血浆EGFR突变阴性的患者，仍需进行组织检测。需要思考的是，如果采用血浆检测先行的策略，对于这部分患者，势必会造成治疗的延误。（Mark Kris） ● 第3年仍然接受一线奥希替尼的患者比例为28%，对照组继续接受一代EGFR-TKI治疗的比例仅为9%，奥希替尼组是对照组的3倍，意味着一线接受奥希替尼，接近30%的患者PFS超过3年。这也留给我们一个问题：如何辨别出奥希替尼PFS长期获益人群。EGFR敏感突变的人群也要分为“高危”和“低危”人群，这样更能选择出一线使用奥希替尼的优势人群（Dana Farber癌症中心Dr. Jänne）。期待后续的前瞻或回顾性临床研究进一步回答这个问题。 【相似研究】 【存在的问题】 奥希替尼耐药机制的研究，其中一个常见的耐药机制就是C797S突变，发生率为15-20%，其他的耐药机制包括MET通路的激活，PI3KCA激活。
【参考文献】
Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer - PubMed (nih.gov)
Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH, Dechaphunkul A, Imamura F, Nogami N, Kurata T, Okamoto I, Zhou C, Cho BC, Cheng Y, Cho EK, Voon PJ, Planchard D, Su WC, Gray JE, Lee SM, Hodge R, Marotti M, Rukazenkov Y, Ramalingam SS; FLAURA Investigators. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137. Epub 2017 Nov 18. PMID: 29151359.
更新：2019-10-10 发布日期：2018-04-07 | 
