瑞普替尼（Repotrectinib，TPX-0005，Augtyro）

瑞普替尼（Repotrectinib，TPX-0005，Augtyro）用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC），其中包括既往接受过 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗的 ROS1 阳性 NSCLC 患者，以及未接受过 TKI 治疗的患者。

适应症和用途：AUGTYRO适用于治疗患有局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。




2  剂量和给药
2.1 患者选择根据肿瘤标本中ROS1重排的存在选择患者用AUGTYRO治疗局部晚期或转移性NSCLC。目前尚无FDA 批准的检测ROS1重排的测试，用于选择接受 AUGTYRO 治疗的患者。2.2 启动 AUGTYRO 之前的重要信息开始AUGTYRO之前，终止强和中度CYP3A抑制剂达3至5个CYP3A抑制剂消除半衰期。2.3 启动 AUGTYRO 之前建议的评估和测试在启动 AUGTYRO 之前，评估：• 肝功能测试，包括胆红素针• 尿酸水平2.4 推荐剂量AUGTYRO的推荐剂量是160 mg口服每天一次，有或没有食物持续14天，然后增加至160 mg每天两次并继续直至疾病进展或不可接受的毒性。2.5 针对不良反应的剂量调整表1提供了用于管理不良反应的AUGTYRO推荐剂量减少。

2.6 管理
每天大约在同一时间与或不与食物一起服用AUGTYRO。整个吞下 AUGTYRO 胶囊。吞咽前请勿打开、咀嚼、压碎或溶解胶囊。请勿服用任何破损、破裂或损坏的 AUGTYRO 胶囊。如果错过一剂 AUGTYRO 或服药后任何时间发生呕吐，请跳过该剂量并在定期安排的时间恢复 AUGTYRO。

3 剂型和规格胶囊：
40 mg，白色，不透明，立即释放，硬壳胶囊，填充白色至灰白色粉末，盖子上印有蓝色文字“REP 40”。

4 禁忌症没有。

5 警告和注意事项
5.1 UGTYRO可引起中枢神经系统不良反应。
5.2 AUGTYRO 可引起间质性肺疾病 (ILD)/肺炎。
5.3 AUGTYRO 可引起肝毒性。
5.4 AUGTYRO 可引起肌痛，伴或不伴肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高。
5.5 AUGTYRO可引起高尿酸血症。
5.6 AUGTYRO 可导致骨骼骨折。
5.7 AUGTYRO 给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。

6 不良反应接受
AUGTYRO 治疗的患者中有 33% 发生严重不良反应。≥2%的患者出现严重不良反应，包括肺炎（5.7%）、呼吸困难（3.8%）、胸腔积液（3.4%）和缺氧（3%）。接受 AUGTYRO 治疗的患者中有 4.2% 发生致命不良反应，包括死亡、肺炎、肺炎误吸、心脏骤停、心源性猝死、心力衰竭、猝死、缺氧、呼吸困难、呼吸衰竭、震颤和弥散性血管内凝血。最常见的不良反应（≥20%）是头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、共济失调、疲劳、认知障碍和肌肉无力。最常见（≥2%）的3级或4级实验室异常是血红蛋白减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、丙氨酸氨基转移酶增加、中性粒细胞减少、γ谷氨酰转移酶增加、碱性磷酸酶增加、尿酸盐增加、镁增加和磷酸盐减少。

7 在特定人群中的使用
7.1 怀孕AUGTYRO 当给予孕妇时可能会造成胎儿伤害。没有关于孕妇使用 AUGTYRO 的可用数据。7.2 哺乳期没有关于母乳中 AUGTYRO 的存在或其对母乳喂养儿童或产奶量影响的数据。由于 AUGTYRO 母乳喂养的儿童可能出现严重不良反应，建议哺乳期妇女在 AUGTYRO 治疗期间和最后一次给药后 10 天内停止母乳喂养。7.3 女性和男性的生殖潜力当给予孕妇 AUGTYRO 可能导致胎儿伤害。建议育龄女性在用AUGTYRO 治疗期间和最后一次给药后 2 个月内用有效的非激素避孕。AUGTYRO 可使⼀些激素避孕药无效。根据遗传毒性发现，建议有育龄女性伴侣的男性患者用AUGTYRO治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕。7.4 儿科使用AUGTYRO 在 ROS1 阳性 NSCLC 儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。7.5 老年人使用在接受 AUGTYRO 治疗的 351 名患者中，21% 为 65 至75 岁，7% 为 75 岁或以上。65 岁以下患者与 65 岁或以上患者之间的安全性和有效性没有临床意义的差异。7.6 肾功能不全有严重肾受损或肾衰竭(eGFR-MDRD <30 mL/min)患者和透析患者中AUGTYRO的推荐剂量尚未确定。对于轻度或中度肾功能损害（eGFR-MDRD 30 至 90 mL/min）的患者，不建议调整剂量。7.7 肝损伤尚未确定中度（总胆红素>1.5至3倍正常[ULN]上限，任何AST）或重度（总胆红素>3倍ULN，任何AST）肝受损患者的AUGTYRO推荐剂量。对于轻度（总胆红素 > 1 至1.5 倍 ULN 或 AST > ULN）肝功能不全的患者，不建议调整剂量。

8 描述
Repotrectinib 是一种激酶抑制剂。Repotrectinib的分子式为C18H18FN5O2 ，分子量为355.37道尔顿。化学结构如下：

Repotrectinib 是一种白色至灰白色粉末。口服 AUGTYRO（repotrectinib）胶囊以印刷硬壳胶囊形式提供，含有 40 mg repotrectinib。非活性成分是微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅。

9 作用机制
Repotrectinib 是原癌基因酪氨酸蛋白激酶 ROS1 (ROS1) 和原肌球蛋白受体酪氨酸激酶 (TRK) TRKA、TRKB 和 TRKC 的抑制剂。包含 ROS1 结构域的融合蛋白可以通过下游信号通路的过度激活来驱动致瘤潜力，从而导致不受限制的细胞增殖。Repotrectinib 在表达ROS1融合和突变（包括SDC4-ROS1、SDC4-ROS1G2032R、CD74-ROS1、 CD74-ROS1G2032R、 CD74-ROS1D2033N和CD74-ROS1L2026M ）的培养细胞中表现出抗肿瘤活性。

10 临床研究
局部晚期或转移性ROS1 阳性 NSCLCAUGTYRO 的疗效在 TRIDENT-1 中进行了评估，这是⼀项多中心、单臂、开放标签、多队列临床试验 (NCT03093116)。符合条件的患者必须患有ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，ECOG表现状态≤1，根据RECIST v 1.1可测量疾病，并且距首次给药后≥8个月。所有患者在基线时均接受中枢神经系统病变评估，有症状的脑转移患者被排除在试验之外。患者接受 AUGTYRO 160 mg 口服，每日一次，持续 14 天，然后增加至160 mg，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。至少每 8 周进行一次肿瘤评估。当地实验室使用新一代测序 (NGS)、聚合酶链式反应 (PCR) 或荧光原位杂交 (FISH) 测试前瞻性地确定了肿瘤样本中 ROS1 基因融合的鉴定。所有通过当地 FISH 检测呈 ROS1 阳性的患者都需要中心实验室使用经过分析验证的 NGS 检测来确认ROS1融合。通过 NGS 鉴定出ROS1融合，占 51%，通过 FISH 鉴定出 26%，通过 PCR 鉴定出 23%。主要疗效结果指标是根据 RECIST v1.1 通过盲法独⽴中央审查 (BICR) 评估的总体缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。功效结果总结于表5中。14.1根据修订版 RECIST v1.1，通过 BICR 评估颅内缓解。每 8 周进行一次影像学肿瘤评估。有效人群包括 71 名未接受过 ROS1 TKI 治疗且之前接受过最多 1 种铂类化疗和/或免疫治疗的患者，以及 56 名既往接受过 1 种 ROS1 TKI 且未接受过铂类化疗或免疫治疗的患者。71 名未接受过 ROS1 TKI 治疗的患者中，中位年龄为 57 岁（范围：28至80 岁）；女性（60.6%）；亚洲人(67.6%)、白人 (25.4%)、西班牙裔或拉丁裔 (4.2%)、黑人或非裔美国人 (1.4%)；从不吸烟（63.4%）；ECOG 基线表现状态为 1（66.2%）。基线时，94.4%的患者有转移性疾病，根据BICR，25.4%的患者有CNS转移；97.2%患有腺癌；28.2% 的患者之前接受过化疗，包括针对局部晚期或转移性疾病的铂类化疗和/或免疫治疗。在56名既往接受过1次ROS1 TKI（包括克唑替尼[82%]和恩曲替尼[16%]）且未接受铂类化疗或免疫治疗的患者中，中位年龄为57岁（范围：33-78岁）；女性（67.9%）；亚裔（48.2%）、白人（44.6%）、黑人或非裔美国人以及西班牙裔或拉丁裔（各 1.8%）；从不吸烟（64.3%）；ECOG 基线表现状态为 1（67.9%）。基线时，98.2% 的患者患有转移性疾病，根据 BICR 检测，42.9% 的患者患有 CNS 转移，94.6% 的患者患有腺癌。功效结果总结于表5中。

在未接受过 TKI 治疗的患者中，经 BICR 评估，8 名患者在基线时有可测量的 CNS 转移；在这 8 名患者中，有 7 名观察到颅内病变的缓解。在既往未接受铂类化疗的 TKI 预处理患者中，经 BICR 评估，12 名患者在基线时有可测量的 CNS 转移；在这 12 名患者中，有 5 名观察到颅内病变有缓解。在 56 名 ROS1 抑制剂预处理患者中，8 名患者在 TKI 治疗后出现耐药突变。在这 8 名患者中，有 6 名观察到缓解。

11 如何供应/储存和处理
AUGTYRO（repotrectinib）40 mg，白色不透明帽，白色不透明体，硬壳胶囊，填充白色至灰白色粉末，帽上印有蓝色文字“REP 40”
供应如下：
• 60 粒胶囊瓶 (NDC 0003-4040-60)
• 120 粒胶囊瓶 (NDC 0003-4040-12)
储存于 20°C 至 25°C（68°F至 77°F）；
允许在 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）之间移动。
发行商：美国百时美施贵宝公司

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