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概述 炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一种临床罕见的肿瘤，2002年WHO将其定义为：由分化的肌纤维母细胞性梭形细胞组成，伴有大量浆细胞和/或淋巴细胞浸润的罕见的间叶性肿瘤，并将其归类为低度恶性肿瘤。该肿瘤可发生于任何解剖部位，其临床表现包括肿物的占位效应及局部炎症反应，临床确诊需依靠病理组织及免疫组化，其治疗方式包括手术、糖皮质激素、化疗及靶向治疗等，预后多数较好。
病因和流行病学 IMT在世界人口中，无论性别和种族，患病率约为0.04%～0.7%，常见于儿童和青少年。 病因和发病机制目前尚不清楚，大多数研究人员认为IMT的发生与2p23染色体的ALK基因重排相关，部分报道发现ALK重排在成人中的发生率远低于儿童和青少年的发生率。一些假说认为机体对病毒或抗原存在异常的免疫应答，如人类疱疹病毒-8和EB病毒。可能的危险因素包括吸烟、轻微创伤、感染和IgG4相关疾病等。
临床表现 Krzysztof Siemion等人收集1990至2021年的相关文献，发现约75%的IMTs病例位于腹腔，特别是肠系膜、大网膜及腹膜后间隙，其他病例位于头颈部、肺部、膀胱、中枢神经系统、女性生殖道等区域；国内通过回顾了173例病理确诊的IMT，发现117例位于肺部（67.6%），眼部41例（23.7%）。肿瘤在大多数情况下为单发病灶，很少为多发病灶。 IMTs症状包括肿瘤的占位效应和局部炎症。上、下气道的肿瘤可引起咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困难、鼻衄等症状，颈部的肿瘤可引起声音嘶哑，消化道的肿瘤可引起肠梗阻和便秘，肝脏的肿瘤可导致黄疸和肝脾大，泌尿系的肿瘤则导致排尿困难和血尿，子宫内肿瘤可引起生殖道异常出血。全身症状包括如发热、体重减轻和萎靡不振。
辅助检查 1.实验室化验 IMTs的炎症指标会升高，如白细胞、C反应蛋白、红细胞沉降率，也可出现小细胞性贫血、血小板增多症、高丙种球蛋白血症。当病变压迫胆道时，血清中生化胆汁淤积标志物(如碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶)和转氨酶(谷草转氨酶、谷丙转氨酶)会升高。 2.影像学检查 X线平片显示IMT为非特异性阴影。在CT或MRI的图像中，肿瘤可表现为一个靶样、不均匀或均匀的、从浸润性病变到边界清晰的病变，其特征是高或低血管化，伴有或不伴有钙化。在CT图像中，病灶与骨骼肌相比呈等密度或低密度，而在T1和T2加权的MRI图像中，呈低信号。 3.病理组织学检查 肉眼观察：IMT表现为单发或多发结节性肿块，呈团块状或息肉状，大小不等，边界清楚无包膜，边缘呈浸润性，可存在假包膜；质地较硬，切面呈灰白色或黄褐色，切面轮廓呈多结节状或分叶状，内部呈旋涡状或黏液样，中央或局部可出血、坏死及钙化。 镜检可以发现成纤维细胞和肌纤维母细胞的增生，同时伴有浆细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞的混合炎性浸润。肌纤维母肿瘤细胞呈梭形外观，圆形细胞核有1～3个核仁，肿瘤的核分裂率通常较低，很少观察到坏死。 镜下病理组织学分为3型，分别是:Ⅰ型(黏液/血管型):间质呈明显水肿及黏液样改变，梭形肌纤维母细胞呈束状分布，置于大量不成熟新生血管和黏液变性的间质组织中，可见较多的炎性细胞浸润;Ⅱ型(梭形细胞致密型):梭形细胞紧密成团，可见散在少量的炎性细胞;Ⅲ型(少细胞纤维型):细胞稀少，胶原纤维致密，与硬纤维瘤或瘢痕类似。 IMT可以某一种病理类型为主，或2种病理类型共存。IMT包括4种基本组织学类型为:①淋巴浆细胞浸润为主型;②淋巴组织细胞浸润为主型;③肌纤维母细胞为主型;④胶原纤维及淋巴细胞浸润为主型。 4.免疫组织化学染色（IHC） 免疫组化可证实肌纤维母细胞瘤的免疫表型，进而和其他肿瘤相鉴别。IMTs平滑肌肌动蛋白(SMA)阳性,其他肌样蛋白，如结蛋白（desmin）、重型钙调蛋白结合蛋白（H-caldesmon）、转凝蛋白（transgelin）或子宫内膜样标记物[CD10、BCL6辅抑制因子(BCOR)、干扰素诱导跨膜蛋白-1(IFITM1)等]可阳性或阴性。黏液样标记物阳性的概率随着病灶内黏液样细胞间含量的增加而降低。S-100、生肌蛋白（myogenin）、CD117、EMA均为阴性，细胞角蛋白(CK)AE1/3可局灶阳性。所有IMT均表达野生型p53。 约50%～60%的肿瘤表达间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)。根据重排类型的不同，IMTs的表达模式如下：①颗粒状胞质，②颗粒状胞质伴有明显的胞膜染色，③颗粒状胞质伴有核旁的染色，④光滑细胞质，⑤光滑胞质伴有核周染色，⑥核膜染色。 5.基因检测 大多数IMTs的发生与受体酪氨酸激酶基因的易位有关。50%～60%的IMT可检测到ALK基因易位。最常见的有半胱氨酸-tRNA合成酶(CARS)基因、网格蛋白重链(CLTC)基因、RAN结合蛋白2(RANBP2)基因、5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸转甲酰酶(ATIC)基因、SEC31同系物A(SEC31A)基因、原肌球蛋白3(TPM3)基因、原肌球蛋白4(TPM4)基因、纤维连接蛋白1(FN1)基因、蛋白激酶CAMP依赖性Ⅰ型调节亚基α(PRKAR1A)基因、EMAP样4(EML4)基因、凝血酶敏感蛋白1(THBS1)基因、胰岛素样生长因子结合蛋白5(IGFBP5)基因、结蛋白(DES)基因和金属蛋白酶组织抑制因子3(TIMP3)基因。其他基因的重排，如ROS1，血小板源性生长因子受体β(PDGFRB)、RET、NTRK1/3和胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)等在IMTs也可检测到。 免疫组织化学染色并不能提供基因型的直接数据，而只能提供与表型相关的信息，因此，可能会出现表型与基因型之间的差异。部分IHC阳性的IMT在荧光原位杂交(FISH)中未发现ALK重排的证据，为假阳性。因此分子遗传学检测，如原位杂交或下一代测序(NGS)，被认为比IHC更可靠。
诊断 IMT的诊断需结合临床表现、CT或MRI影像学表现，病理检查及免疫组化可明确诊断，为行靶向治疗需进一步行ALK基因检测。 根据目前世界卫生组织的肿瘤分类，IMT属于中度恶性、很少发生转移的软组织肿瘤。美国病理学家学会(CAP)和美国癌症联合委员会(AJCC)推荐使用病理软组织分期分类(PTNM)（AJCC第8版)对IMT进行分类，即：原发肿瘤(T)、区域淋巴结(N)，远处转移(M)。远处转移根据病变的解剖位置确定，包括：①头颈部，②躯干和四肢，③腹部和胸部内脏器官，④腹膜后，⑤眼眶。
鉴别诊断 1.上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤 是IMT的恶性变异型，表现为侵袭性的临床行为，预后不良。组织学上：细胞呈上皮样形态，细胞核圆形，核仁明显，其间可有黏液样间质及炎性浸润。IHC检查Desmin通常为强阳性，EIMS显示出光滑的细胞质模式，伴随核周加重或ALK抗原表达的核膜模式。EIMS由RANBP1-ALK、RANBP2-ALK和RRBP1-ALK易位引起的。 2.炎性纤维性息肉 是一种发生于胃肠道黏膜下层的良性肿瘤，好发于胃窦或十二指肠。该肿瘤由不典型梭形细胞组成，周围被黏液和淋巴细胞、嗜酸性粒细胞组成的慢性炎性浸润所包绕。IHC检查显示多为CD34阳性，SMA和Desmin很少阳性，而该病变S-100、CD117、DOG-1和ALK的通常为阴性。血小板源性生长因子受体α的基因突变是导致该病发生的最常见原因。 3.炎性高分化脂肪肉瘤 是高分化脂肪肉瘤/非典型脂肪瘤样肿瘤的一种罕见亚型，为无转移潜能的局部侵袭性肿瘤，发生于腹膜后间隙。该病变由被纤维结缔组织分隔的脂肪小叶和严重的慢性浸润组成，在某些情况下还可观察到三级卵泡的形成。脂肪细胞或成纤维细胞至少可以表现出局灶性异型性——核增大和核深染。IHC显示病灶细胞核高表达MDM2和CDK4，S-100常为阳性，平滑肌标记物CD117、CD34、ALK和DOG-1常为阴性。鼠双微体2(MDM2)基因的扩增有助于该罕见肿瘤的诊断。 4.结节性筋膜炎 是一种良性自限性肿瘤，好发于上肢，也可发生于头部、颈部、躯干和下肢等部位。IHC检测SMA呈弥漫性反应，抗Desmin染色可呈局灶阳性，CD34、ALK和S-100通常为阴性。泛素特异性肽酶6（USP6)的基因重排导致该肿瘤发生，其结局几乎总是自发消退。 5.胃肠道间质瘤 是发生于腹腔特别是胃肠道的疾病，该肿瘤呈梭形和/或上皮样形态，因部分肿瘤含有黏液样间质和慢性炎性浸润，常被误诊为IMT。IHC检测CD117、CD34、DOG-1多呈阳性，S-100、STAT6、ALK多呈阴性，也可阳性表达肌样标志物，如SMA、Desmin和Hcaldesmon。在这些肿瘤中发现KIT、PDGFRA、琥珀酸脱氢酶复合体黄素蛋白亚基A(SDHA)、琥珀酸脱氢酶复合体黄素蛋白亚基B (SDHB)、琥珀酸脱氢酶复合体黄素蛋白亚基C(SDHC)、琥珀酸脱氢酶复合体黄素蛋白亚基D(SDHD)、BRAF和NF1等基因的突变。 6.韧带样纤维瘤病 是一类中度的局部侵袭性肿瘤，没有转移潜力，类似于典型的细胞增多和细胞减少的IMT，常发生于肠系膜等部位。组织学显示梭形细胞病变界限不清，且无炎症浸润。在大多数情况下，β-连环蛋白可以在细胞核中表达。平滑肌标志物的IHC检测可能是阳性的，S-100、CD117和ALK阴性。该疾病可与家族性腺瘤性息肉病（FAP）共同发生。 7.IgG4相关性疾病（IgG4-relateddisease） 是一种全身性特发性疾病，类似于细胞减少的IMT。IgG4相关浆细胞在该类疾病起源中发挥重要作用。该疾病几乎影响每个器官，包括胰腺、腹膜后间隙、唾液腺、垂体和泪腺。光镜显示为局灶性席纹状纤维化以及大量浆细胞浸润的慢性炎症，最常见的是血栓性静脉炎。IgG4相关性疾病的诊断依据为IgG4/IgG比值大于40%，且血样中IgG4水平升高，临床病理是诊断所必需的。若疾病形成肿块，则称为IgG4相关性IPT，与IMTs相比，这些病变含有更多的淋巴细胞和浆细胞，表现出更少的细胞学异型性，并具有更高的IgG4/IgG比值(>50%)。
治疗 目前为止，国际上针对IMT没有统一的治疗方案。手术切除是IMT的主要治疗方法，仅在无法一期切除肿瘤时使用放疗、化疗作为辅助治疗。 1.手术治疗 手术切除是局限性肿瘤的首选治疗方法。手术的目标包括完整切除肿瘤并且获取安全的外科边界，即R0切除。当术后功能恢复与安全边界发生矛盾时，以牺牲部分功能为代价。安全外科边界是指MRI显示软组织肉瘤边缘1cm处，在保证安全外科边界基础上追求完整切除肿瘤。对于体积较大、较深或侵犯邻近大血管、神经、关节和骨骼等重要组织的肿瘤，预计一期手术难以达到根治切除，而对激素、化疗、靶向治疗有反应的肿瘤，可应用上述治疗等手段使肿瘤体积缩小、坏死和形成明显的假包膜，从而为手术获得安全外科边界创造条件。约四分之一的手术治疗的病例出现术后复发，在某些情况下可实施辅助放疗以减少局部复发。复发时，须考虑再次手术切除。 2.激素治疗和放疗 由于IMT的炎症特性，最先被用于治疗的药物是类固醇皮质激素，有学者指出经激素治疗可使病灶缩小甚至消失，也有报道表明激素治疗无效并可导致IMT快速增长。泼尼松推荐的剂量为1mg/kg，每日1次，每3天减10mg，减至10mg/d时保持剂量不变，继续用药3个月，用药期间注意激素副作用。 曾有文献建议术后根据肿瘤大小予以辅助放疗，根据ALK，Ki-67状态分组，低危组给予50～54Gy，中危组给予60～64Gy，高危组66～70Gy，对于切除困难或者肿瘤位于头颈器官内为保障器官功能无法保证安全切缘的患者建议予以放疗，但部分病例予以放疗后仍会出现局部复发可能。 3.化疗 新辅助治疗可缩小肿瘤，以便进行手术切除，但由于该病的罕见性以及相关化疗疗效的前瞻性研究的缺乏，目前尚无针对IMTs的标准化疗方案。目前被证实有效的化疗方案包括： 环磷酰胺单一疗法、长春新碱+放线菌素+环磷酰胺、异环磷酰胺+长春新碱+放线菌素、长春新碱+放线菌素+异环磷酰胺+多柔比星、甲氨蝶呤+长春花碱或甲氨蝶呤+长春瑞滨。根据国外的欧洲肉瘤中心的回顾性病例分析，使用蒽环类药物（多柔比星）或甲氨蝶呤-长春新碱化疗方案的总反应率远高于非选择性软组织化疗的反应。因甲氨蝶呤/长春花碱因具有良好的耐受性和较低的不良事件风险，对于无法切除的肿瘤，可作为一种有效的选择。 4.靶向治疗 克唑替尼作为口服的ALK抑制剂，在无法切除的ALK阳性的成人和儿童的肿瘤患者中逐渐被应用，国内外相关的文献报道并证实了克唑替尼的安全性和疗效；同时克唑替尼还可作为术前治疗，使肿瘤缩小为完全手术切除创造条件，术后进一步巩固治疗。目前克唑替尼治疗的疗程尚无统一的标准，各中心克唑替尼治疗IMT的疗程不等；部分病例报道克唑替尼停药后早期出现复发，部分患者在应用克唑替尼治疗会对其产生耐药。对于耐药患者，可尝试性使用第二代或第三代ALK抑制剂，目前第二代ALK抑制剂色瑞替尼被证实对IMT有效。其他可用的ALK靶向治疗药物包括布加替尼、劳拉替尼和恩沙替尼等；目前上述药物多见于国外相关文献报道。 推荐的克唑替尼(美国辉瑞公司)的剂量：280mg/(m2·次)，每12h 1次口服。常见不良反应有水肿、关节间歇性疼痛、视力障碍、低钙、低磷血症、白细胞减少、贫血和QT间期延长等；因此在治疗期间需行血常规、肝肾功能、心肌酶谱、心电图、心功能和视力等检查。予以克唑替尼治疗后需定期性肿瘤原发部位的超声或增强CT检查。 对于ALK阴性的患儿，可以考虑其他潜在的治疗方法。 恩曲替尼作为NTRK、ROS1和ALK抑制剂，已在相关突变的晚期实体瘤患者中证明有效；RET可能是某些肿瘤的潜在治疗靶点，塞尔帕替尼作为强效RET抑制剂，特异度强，已被证明对RET突变肿瘤患者安全有效，目前正在进行针对儿童晚期实体瘤的疗效评估。约70%的ALK阴性、伴转移和/或复发的IMT检测到PD-L1表达，提示免疫抑制剂可能对晚期ALK阴性患者有效。 综上，ITM首选手术治疗行肿瘤完整切除，不能完整切除肿瘤的行组织活检术，术后行病理、免疫组织化学和荧光原位杂交法进行ALK基因检测，病理确诊后进一步全面评估分期，依据TNM分期标准，讨论进一步治疗及随访。 评价肿瘤治疗反应标准：根据软组织肉瘤诊治中国专家共识 (2015版)和《软组织肉瘤临床实践指南2019年第6版》评估治疗反应,完全缓解(CR):所有靶病灶完全消失，任何病理性淋巴结横径必须减少到<10mm;部分缓解(PR):靶病灶与基线的径线总和比至少减少30%;疾病进展(PD):靶病灶与基线的径线总和比至少增加20%，或出现新病灶，需病理证实;疾病稳定(SD):靶病灶径线总和既没减小到PR，也没增加到PD，无新病灶;复发:缓解后，任何部位出现新病灶，须病理证实。
预后 第五版世界卫生组织软组织肿瘤分类中将IMT定义为中度恶性、很少转移的软组织肿瘤，5年无事件生存率和总体生存率分别为82.9%、98.1%，总体预后良好。约5%的肿瘤出现转移，约25%出现复发(通常累及肺、脑、肝和骨)。肿瘤大小、细胞数量和组织学特征不是可靠的预后指标；ALK阴性提示更高的转移潜力，肿瘤复发与切缘阳性、病变范围大、脉管浸润、非整倍体肿瘤细胞和瘤内神经节样细胞等因素有关。
诊疗流程（图42-1）
图42-1 炎性肌纤维母细胞瘤诊疗流程
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