仑伐替尼（lenvatinib）

仑伐替尼（Lenvatinib，又译为：乐伐替尼），研发代号：E7080，由日本卫材（ Eisai）公司研发，是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，亦可抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1,2,3,4和血小板衍化生长因子受体α（PDGFRα），KIT及RET。

2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。2016年美国FDA和欧洲EMA又相继批准仑伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌。

2018年3月，仑伐替尼在日本获批适用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。这是该药在全世界首次获得用于肝细胞癌治疗的适应症批准，也是日本10年来首个能用于前线治疗的肝癌创新系统疗法。

在治疗晚期肾细胞癌上，相比依维莫司单一用药，仑伐替尼和依维莫司联合用药可延长患者无进展生存期(PFS)，提高患者客观应答率和总生存率。研究结果显示：仑伐替尼和依维莫司联合用药组患者中位PFS为14.6个月，依维莫司单一用药组患者中位PFS为5.5个月，提高了近3倍。相比单一用药组，联合用药组患者疾病进展或死亡风险可降低63%。联合用药组客观应答率为37%，单一用药组为6%。联合用药组患者总生存期（OS）为25.5个月，单一用药组为15.4个月。

对于一线治疗手术不可切除的肝细胞肝癌，美国临床肿瘤学会ASCO在2017年会上发布的仑伐替尼III期临床试验REFLECT研究显示：在主要终点方面，仑伐替尼组总生存期（OS）较索拉非尼组有延长趋势；在次要终点方面，无进展生存期（PFS）仑伐替尼是索拉非尼的2倍（7.4 vs 3.7个月），中位疾病进展时间（mTTP）和客观应答率全面超越索拉非尼（8.9 vs 3.7个月，24% vs 9%）。REFLECT研究是一项全球多中心随机、开放式、非劣效（NI）临床研究。仑伐替尼在REFLECT 研究上的巨大成功或将改变近十年来肝癌药物治疗的现状。

碧康制药生产的Lenvanix是仑伐替尼在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。

碧康制药由欧洲财团参与投资，是南亚地区唯一执行欧盟技术规范，并且在孟加拉两大证券交易所主板上市的大型制药企业，产品符合欧洲药典和美国药典标准。

相比其他来源不清晰的所谓同一种仿制药，即使其主要成份含量与碧康产品相接近，但由于不具备严格规范的GMP标准生产场所和政府部门的严格监管，其产品中影响药物吸收率的溶出度和生物利用度也与碧康产品具有很大差异。

为保证用药安全，敬请谨慎选择！
适应症:

1. 肝细胞癌：用于治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者；
2. 分化型甲状腺癌：单药用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者；
3. 肾细胞癌：与依维莫司联用，用于治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。
用法与用量:

1. 甲状腺癌（DTC）：每日24mg，口服，每日一次；
2. 肾细胞癌（RCC）：18mg仑伐替尼+5mg依维莫司，口服，每日一次；
3. 肝细胞癌（HCC）：体重≥60kg，12mg，每日一次；体重＜60kg，8mg，每日一次。

仑伐替尼须于每日同一时间服用。如果忘记服药并且未能在12小时内口服，应略过该次剂量并且于原定用药时间服用下一次剂量。

仑伐替尼胶囊应整粒吞服，或将胶囊先溶解于小杯液体后服用。可量取一大汤匙的水或苹果汁于玻璃杯中后放入胶囊（胶囊不需打开或压碎）。将胶囊静置于液体中至少10分钟，搅拌至少3分钟后，饮用液体。饮用后，再加入等量（一大汤匙）的水或苹果汁于玻璃杯中，混均匀后再饮用完剩余的液体。

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泛靶点酪氨酸激酶抑制剂（MKI）

制剂与规格：胶囊：4mg、10mg

适应证：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。

合理用药要点：

1.与甲状腺癌和肾癌不同，仑伐替尼在肝癌的药代动力学在临床上受到体重的显著影响：对于体重＜60kg 的患者，推荐剂量为 8mg/次，每天一次，口服；对于体重≥60kg 的患者，推荐剂量为 12mg/次，每天一次，口服。

2.仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12 小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。切记不可一次服用两倍剂量，以免引起毒性反应。

3.用药期间最常见的不良反应有高血压、疲乏、腹泻、食欲下降、体重降低、关节痛/肌痛、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退、恶心，严重的不良反应包括肝衰竭、脑出血、呼吸衰竭。

治疗之前，控制高血压症状，出现 3 级高血压应暂停用药，如果出现严重、威胁生命的高血压则终止治疗。

参考文献：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024 年版）

仑伐替尼 Lenvatinib
制剂与规格：胶囊：4mg、10mg
适应证：
1.与依维莫司联用治疗既往接受抗血管生成药物治疗失败或进展的晚期肾细胞癌。
2.与帕博利珠单抗联合用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗。
合理用药要点：
1.仑伐替尼联合帕博利珠单抗已获得美国FDA批准，但目前尚未得到国家药品监督管理局的批准，可在与患者充分沟通的情况下考虑使用。
2.与依维莫司联合，其推荐剂量为18mg/次，每天一次，口服。而与帕博利珠单抗联合时，其推荐剂量为20mg/次，每天一次，口服。需要根据病人耐受性进行仑伐替尼药物的剂量调整。
3.用药过程需密切监测不良反应的发生。最常见的不良反应（≥30%）为腹泻、乏力、骨关节疼痛、食欲减退、恶心、呕吐、口腔炎、高血压、蛋白尿等。必要时减量、暂停用药或永久停用。减量推荐：需按照18mg→14mg→10mg→8mg的剂量减量。
4.严重肾功能损伤和肝功能损伤的患者，仑伐替尼的剂量应改为8～10mg/次，每天一次，口服。
5.仑伐替尼应在每天固定时间服用，可与食物同服或不同服。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。


参考文献：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）

泛靶点酪氨酸激酶抑制剂（MKI）

仑伐替尼 Lenvatinib
制剂与规格：胶囊：4mg、10mg
适应证：进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治分化型甲状腺癌患者。
合理用药要点：
1.推荐剂量为24mg/次，每天一次，口服，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
2.在接受仑伐替尼的患者中，应谨慎使用己知具有较窄治疗指数的CYP3A4底物（例如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔）或麦角生物碱（麦角胺、二氢麦角胺）。
3.用药过程需密切监测不良反应的发生。在甲状腺癌治疗中，最常见的不良反应（＞30%）为高血压、疲乏、腹泻、关节痛/肌痛、食欲下降、体重减轻、恶心、口腔黏膜炎、头痛、呕吐、蛋白尿等。必要时减量、暂停用药或永久停用。
4.一旦出现持续性或不可耐受的2～3级不良反应，应当暂停给药，直至缓解至0～1级或基线水平，按调整后减量推荐：20mg→14mg→10mg的日剂量减量。
5.严重肾功能损伤和肝功能损伤的患者，仑伐替尼的剂量应改为10mg。
6.仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。

【参考文献】
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023 年版）

美国加州大学洛杉矶分校Finn等报告，接受仑伐替尼和索拉非尼治疗的不可切除肝细胞癌患者，VEGF、FGF21 和ANG2 基线水平较高可预测较短的总生存（OS）。基线FGF21 较高预示接受仑伐替尼治疗较索拉非尼有更长的OS，该结论尚需进一步证实。（ClinCancer Res. 2021 年7 月16 日在线版 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4219）
REFLECT 试验入组不可切除的肝细胞癌对比两种疗法的非劣效性，证明了仑伐替尼对比索拉非尼在改善OS 方面是有效的。该分析评估了血清或组织生物标志物与REFLECT 疗效结局之间的相关性。
采用ELISA 法检测血清生物标志物（VEGF、ANG2、FGF19、FGF21、FGF23）。通过nCounterPanCancer Pathways Panel 检测肿瘤组织中的基因表达。评估了血清生物标志物水平自基线的药效学变化，以及临床结果与基线生物标志物水平的相关性。
407 例患者被纳入血清分析集（仑伐替尼组279 例，索拉非尼组128 例）；58 例患者被纳入基因表达分析集（仑伐替尼组34 例，索拉非尼组24 例）。仑伐替尼和索拉非尼治疗都有VEGF 水平的增高，仑伐替尼与所有时间点FGF19 和FGF23 水平均增高。在第4 周期第1 天， 仑伐替尼组的缓解者与无缓解者相比，FGF19 水平和FGF23 水平增高更显著（FGF19：55.2% vs.18.3%，P=0.014；FGF23：48.4%vs. 16.4%，P=0.0022）。在两治疗组中，较高的基线VEGF、ANG2 和FGF21 水平与较短的OS 相关。
在FGF21 基线水平更高的患者中，仑伐替尼组的OS 较索拉非尼组长（中位OS 分别为10.9 个月和6.8 个月；HR=0.53，95%CI0.33~0.85，P=0.0397）。在肿瘤组织生物标志物分析中，与VEGF/FGF 中等表达患者相比，VEGF/FGF 富集患者接受仑伐替尼治疗有显著的OS 获益（HR=0.39，95%CI 0.16~0.91，P=0.0253）。

乐伐替尼 / 仑伐替尼（凯瑞利，日本卫材公司）：适用于 RET 基因突变阳性 NSCLC，医保后价格在 3400 - 3600 左右，一个月 3 - 4 盒，月费用 1 万元左右。