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陈建* 申屠阳
(通讯作者：申屠阳,上海交通大学附属胸科医院/上海市肺部肿瘤临床医学中心胸外科，
上海，200030，E-mail: yang_shentu@yahoo.com.cn，15900625109）
Research Progress of Lobe-specifc Lymphadenectomy on early stage Lung Cancer Operation - PMC
摘要：目的：1. 研究I期非小细胞肺癌手术中不同淋巴结清除方式对患者生存率的影响；2. 探讨肺叶特异性淋巴结清扫的方式及其应用指证。方法：回顾性分析1998年-2005年上海市胸科医院病理I期且符合肺癌完全性切除病例379例，其中符合系统性巴结清扫组（以下简称系统清扫组）者148例，符合肺叶特异性淋巴结清扫组（以下简称特异清扫组）者150例，术后病理均为I期（T1a～2aN0M0)。统计手术相关病史资料及5年随访结果，对两种淋巴结清扫方式进行手术相关因素对比及预后分析。采用t检验分析定量资料，采用X2检验分析两个总体率或构成比，采用Kaplan-Meier乘积法和Log-Rank检验进行单因素生存分析，采用COX回归模型进行多因素生存分析。结果：两组资料在临床病理特征诸方面分布无统计学差异（P>0.05）。两组总体生存率无统计学差异（P>0.05），总体3年及5年生存率分别为79.9%和71.1%，其中系统清扫组分别为79.1%和73.6%，特异清扫组分别为80.7%和68.7%。系统清扫组在手术时间、术中失血、胸管引流量、拔管时间、住院天数上与特异清扫组之间存在显著性差异(P<0.01)。系统清扫组手术并发症共20例（占本组13.5%），特异清扫组7例（占本组4.6%），两组之间有统计学差异（P<0.05）。两组淋巴结清扫组数及纵隔淋巴结清扫组数对生存率无影响（P>0.05）。 结论：1. 病理分期、病理类型和肿瘤直径是影响I期非小细胞肺癌患者预后的重要因素；2. 系统性淋巴结清扫术未延长I期非小细胞肺癌患者的长期生存率；3. 肺叶特异性淋巴结清扫可明显减少手术并发症并降低围手术期风险。
原发性支气管肺癌（以下简称肺癌）中，I期肺癌约占40%～50%。外科手术被认为是I期、II期和部分可切除IIIA期肺癌的最佳治疗方式[1.2.3]。解剖性肺叶或全肺切除已成为肺癌根治术的标准术式，而对于早期肺癌区域淋巴结清扫方式的选择一直存在争议。本研究回顾性分析大宗病理I期肺癌病例，探索不同清扫术式对患者生存率及预后的影响，为寻求早期肺癌最佳的淋巴结清扫方式提供依据。 1、资料与方法 本研究所讨论的区域淋巴结清扫方式分为系统性淋巴结清扫术和肺叶特异性淋巴结清扫术两种，具体定义及标准如下：1）肺叶特异性淋巴结清扫术是指日本学者Okada[4]和Asamura [5.6]等提出的基于肿瘤所在肺叶而采取相应的纵隔淋巴结清扫术，要求依据肺癌原发部位制定肿瘤所在一侧纵隔淋巴结清扫范围。如下叶肿瘤未累及肺门及下纵隔淋巴结，则上纵隔淋巴结无需清扫；如上叶肿瘤的肺门及上纵隔淋巴结术中未发现转移，则下纵隔淋巴结无需清扫；对于右肺中叶肿瘤若未发现肺门及#7组淋巴结转移则上纵隔除R#4组外所在纵隔淋巴结可不必清扫；行肺叶特异性淋巴结清扫，必须包括#7组淋巴结在内的至少1组以上淋巴结纵隔淋巴结，同时包括3组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结。 2）系统性淋巴结清扫术定义为完整清除肿瘤所在肺叶一侧纵隔的解剖学标志之间的所有纵隔淋巴结及其周围脂肪组织；行系统性淋巴结清扫，必须包括6组以上淋巴结，其中3组以上来自包括隆突下淋巴结在内的纵隔淋巴结，3组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结。 1.1临床资料 选择性回顾收集我院1998年1月-2005年1月收治并行手术治疗的临床I期肺癌患者共458例，手术病理I期（07年分期标准）且符合肺癌完全性切除[参照2005年国际肺癌研究学会（IASLC)提出的肺癌完全性切除手术标准[7]病例379例，术后病理诊断为非小细胞肺癌，病理分期为I期（T1a～2aN0M0)；对纳入病例进一步依据IASLC2009版TNM分期标准[8]校正分期，剔除肿块直径>5cm的非I期的患者，并剔除行新辅助化疗7例，术后辅助化疗46例，1例因术后死于冠心病，2例淋巴结切除术少于3枚，失访5例。最终符合纳入标准患者资料共298例，符合系统性巴结清扫组（以下简称系统清扫组）者148例，符合肺叶特异性淋巴结清扫组（以下简称特异清扫组）者150例。住院资料以上海市胸科医院病案室存档病史资料为准，所有患者均为上海市常住人口且均有进行肿瘤传报。通过SPSS17.0数据库采集了包括以下数据：住院号、性别、诊断时年龄、确诊方式、术前伴发病、手术日期、手术类型、手术时间、术中失血量，是否输血、输血量、术后日均胸引流量、拔管时间、住院天数、术后并发症、病理类型、分期、淋巴结清扫方式、淋巴结清扫数量、纵隔淋巴结清扫组数、是否远处转移、是否局部复发、末次随访时间等。 298例病理I期的患者随访的术后生存时间按月计算，患者死亡以手术日距死亡日的差值计算，生存患者以手术日距末次随访日的差值计算。随访数据来自上海市疾病预防控制中心，末次随访时间为2009年8月，中位随访时间大于5年。 1.2统计学方法 所有数据的统计分析均采用SPSS17.0统计软件包进行处理。采用t检验分析定量资料，采用X2检验分析两个总体率或构成比之间有无差异，采用Kaplan-Meier乘积法和Log-Rank检验单因素生存分析，采用COX回归模型多因素生存分析。统计结果均以P>0.05显示无统计学差异；P<0.05为有统计学差异；P<0.01为有非常显著的统计学差异。 2、结果 2.1 一般临床及病理特征 298例患者一般临床特征及构成情况如表1所示。两组性别、年龄、病理分期、病理类型、肿瘤直径、肿瘤分化程度、脏层胸膜侵犯及肿瘤原发部位等分布无统计学差异（P>0.05）。术中清扫淋巴结共计1761枚，平均5.91枚，共清扫纵隔淋巴结1092枚，平均3.66枚。特异清扫组患者中，仅有4例只清扫了#7淋巴结，而清扫2组者为52例患者，清扫3组者为86例患者，清扫2～3组纵隔淋巴结者占该组患者的92%。系统清扫组148例患者中，纵隔淋巴结清扫均在3组以上（包括17例清扫3组者），清扫4组者为54例，清扫5组者为37例，清扫6组者为40例，平均清扫4组以上者占该组患者的88.5%。 表 1. 所有患者一般临床特征
| 总病例数*
| 系统清扫组**
| 特异清扫组**
| P值***
| 总例数
| 298
| 148（49.7%）
| 150（50.3%）
|
| 性别
| 298（100%）
|
|
| 0.060
| 男
| 182（61.1%）
| 102（56%）
| 80（44%）
|
| 女
| 116（38.9%）
| 46（39.7%）
| 70（60.3%）
|
| 年龄
| 298（100%）
|
|
| 0.630
| <60岁
| 107（35.9%）
| 51（47.7%）
| 56（52.3%）
|
| ≧60岁
| 191（64.1%）
| 97（50.8%）
| 94（49.2%）
|
| 分期
| 298（100%）
|
|
| 0.908
| IA期
| 132（44.3%）
| 65（49.2%）
| 67（50.8%）
|
| IB期
| 166（55.7）
| 83（50.0%）
| 83（50.0%）
|
| 病理
| 298（100%）
|
|
| 0.090
| 腺癌
| 186（62.4%）
| 76（40.9%）
| 110（59.1%）
|
| 鳞癌
| 79（26.6%）
| 50（63.3%）
| 29（36.7%）
|
| 腺鳞癌
| 32（10.7%）
| 21（65.6%）
| 11（34.4%）
|
| 低分化癌
| 1（0.3%）
| 1（100.0%）
| 0（0.0%）
|
| 肿瘤直径
| 298（100%）
|
|
| 0.573
| ≤2cm
| 56（18.8%）
| 28（50%）
| 28（50.0%）
|
| ＞2 ～ ≤3cm
| 77（25.8%）
| 42（54.5%）
| 35（45.5%）
|
| ＞3 ～≤5cm
| 165（55.4%）
| 78（47.3%0
| 87（52.7%）
|
| 分化程度
| 298（100%）
|
|
| 0.299
| 低分化
| 42（14.1%）
| 23（54.8%）
| 19（45.2%）
|
| 中分化
| 90（30.2%）
| 49（54.4%）
| 41（45.6%）
|
| 高分化
| 68（22.8%）
| 26（38.2%）
| 42（61.8%）
|
| 中-低分化
| 39（13.1%）
| 20（51.3%）
| 19（48.7%）
|
| 中-高分化
| 59（19.8%）
| 30（50.8%）
| 29（49.2%）
|
| 脏层胸膜侵犯
| 298（100%）
|
|
| 0.131
| 无
| 139（46.6%）
| 76（54.7%）
| 63（45.3%）
|
| 有
| 159（53.4%）
| 72（45.3%）
| 87（54.7%）
|
| 肿瘤部位
| 298（100%）
|
|
| 0.441
| 左肺上叶
| 75(25.2%)
| 37（49.3%）
| 38（50.7%）
|
| 左肺下叶
| 46(15.4%)
| 26（56.5%）
| 20（43.5%）
|
| 右肺上叶
| 100(33.6%)
| 51（51%）
| 49（49%）
|
| 右肺中叶
| 22(7.4%)
| 7（31.8%）
| 15（68.2%）
|
| 右肺下叶
| 55(18.5%)
| 27（49.1%）
| 28（50.9%）
|
|
注： * 1.括号内为占总体构成百分比。 ** 2.括号内为与另一组相比占总体构成百分比。 *** 3.说明两组患者性别、年龄、病理分期、病理类型、肿瘤直径、肿瘤分化程度、脏层胸膜侵犯、肿瘤原发部位构成比之间无统计学差异 P>0.05（Fisher's exact test or X2 test)。 2.2 总体生存状态 患者总体3年及5年生存率分别为79.9和71.1%。其中系统清扫组分别为79.1%和73.6%；特异清扫组分别为80.7%和68.7%。两组间总体3年及5年生存率比较均无统计学差异（P>0.05）。见图1。 图1. 298例I期NSCLC患者两组不同清扫方式5年总体生存率分析(P=0.414) 2.3 两组不同清扫方式手术相关因素分析 两组手术时间、手术中出血量、是否输血、输血量、术后日均胸引流量、术后拔管时间及平均住院天数的比较结果见表2所示。结果提示两组手术时间、术中失血、胸管引流量、拔管时间及住院天数有显著差异(P<0.01)，而输血方面无统计学差异。 表2.两组淋巴结清扫方式围手术期相关因素分析 两组术后相关并发症如表3所示。总体患者中发生手术并发症共计27例，占9.06%。系统清扫组发生手术并发症共20例，占本组患者的13.5%，特异清扫组7例，占本组患者的4.6%，两组手术并发症的发生率有统计学差异（P<0.05）。肿瘤直径≤3cm患者不同清扫方式的并发症发生率无统计学差异（P=0.752)。而肿瘤直径>3cm～≤5cm患者不同清扫方式的并发症发生率存在显著差异（P=0.001）。 表3.两组不同清扫方式手术并发症 手术并发症
| 肿瘤直径≤3cm
| P值
| 肿瘤直径 >3cm～≤5cm
| P值
|
| 系统（74）
| 特异（60）
|
| 系统（74）
| 特异（90）
|
| 活动性出血
| 0
| 1
| -
| 0
| 0
| -
| 肺不张
| 1
| 2
| -
| 2
| 0
| -
| 肺部感染
| 1
| 1
| -
| 2
| 1
| -
| ARDS
| 0
| 0
| -
| 0
| 0
| -
| 心律失常
| 2
| 0
| -
| 4
| 2
| -
| 心衰
| 0
| 0
| -
| 1
| 0
| -
| 呼衰
| 0
| 0
| -
| 1
| 0
| -
| 乳糜胸
| 0
| 0
| -
| 3
| 0
| -
| BPF、APF
| 1
| 0
| -
| 0
| 0
| -
| 支气管食瘘
| 0
| 0
| -
| 0
| 0
| -
| 喉返神经损伤
| 1
| 0
| -
| 1
| 0
| -
| 总数
| 6(8.1%)
| 4(6.7%)
| 0.752
| 14(18.9%)
| 3(3.3%)
| 0.0011
| | | | | | | | | |
2.4 COX回归模型多因素生存分析 将298例患者的年龄、性别、肿瘤原发部位、病理类型、肿瘤直径、肿瘤分化程度、脏层胸膜侵犯、淋巴结清扫组数、纵隔淋巴结清扫组数、淋巴结清扫方式等变量代入COX回归模型进行多因素生存分析（P<0.05具有统计学意义）。结果提示：对I期NSCLC患者而言，肿瘤直径和病理类型是影响生存率的重要预后因素（P<0.05），年龄与患者生存率无显著相关，纵隔淋巴结清扫组数及淋巴结清扫方式也非影响患者生存率的重要因素。 2.5 Kaplan-Meier单因素生存分析 总体患者中，病理IA期和IB期患者生存率存在显著差异（P<0.01）。不同肿瘤直径患者的生存率存在显著性差异（P<0.001）。不同病理类型患者生存率亦存在显著性差异（P<0.01）。不同性别患者间生存率亦有统计学差异（P<0.05）。而不同年龄分层、脏层胸膜侵犯、分化程度、肿瘤病灶部位、淋巴结清扫组数及纵隔淋巴结清扫组数等的生存率无统计学差异。 系统清扫组中，不同肿瘤直径患者生存率存在统计学差异，依直径级差两两相比（≤2cmVS＞2 cm～≤3cm，＞2 cm～≤3cm VS＞3 cm～≤5cm），P值分别为0.045和0.014，结果见图2。 图2. 298例I期NSCLC行系统清扫组中患者不同肿瘤直径的5年生存率 特异清扫组中，不同肿瘤直径患者生存率存在统计学差异，依直径级差两两相比（≤2cmVS＞2 cm～≤3cm，＞2 cm～≤3cm VS＞3 cm～≤5cm），P值分别为0.038和0.009，结果见图3。 图3. 298例I期NSCLC行特异清扫组中患者不同肿瘤直径的5年生存率 不同肿瘤直径采取两种不同淋巴结清扫方式的生存率无统计学差异，进一步提示两种淋巴结清扫方式对患者总体生存率无影响，结果见图4～图6。 图4. 298例I期NSCL肿瘤直径＞2cm～≤3cm患者行不同清扫方式的5年生存率（P=0.950） 图5. 298例I期NSCL肿瘤直径＞2cm～≤3cm患者行不同清扫方式的5年生存率(P=0.698) 图6. 298例I期NSCL肿瘤直径>3cm～≤5cm患者行不同清扫方式的5年生存率(P=0.642） 3、讨论 已有的文献较多支持系统性淋巴结清扫有利于患者生存率的改善及N分期，但多数研究对象总括I～IIIA期病例。对于I期肺癌，行系统性淋巴结清扫能否使患者有更好的生存获益，目前还没有大规模的前瞻性随机对照研究。随着肺癌早期诊断技术和理念的进展更新，临床I期病例逐年增多，事实证明多数患者鲜见非区域淋巴结转移，这促使胸外科医师反思系统性淋巴结清扫对此类患者的必要性。对于I期肺癌淋巴结的清扫方式，目前争议的焦点在于，系统性淋巴结清扫是否有利于患者生存率的改善及分期。Okada等[4]将临床I期肺癌患者分为两组，一组377例行肺叶特异性淋巴结清扫，另一组358例行系统性淋巴结清扫，结果显示，在无病生存率和总生存率方面，两种淋巴结清扫方式无明显差异；进一步多因素分析提示肺叶特异性淋巴结清扫方式对无病生存率无显著影响，两组术后相关病死率、肿瘤远处转移和局部复发率无明显差异。作者由此认为，对于临床I期肺癌，行肺叶特异性纵隔淋巴结清扫可以达到与系统性淋巴结清扫相同的临床疗效，且前者更符合外科的微创理念。而吴一龙等[9] 的前瞻性随机研究则提示系统性淋巴结清扫者的5年生存率显著提高，但其研究病例不仅限于临床I期，两组不同期别病例数分布亦不甚均衡，且对照组为系统性淋巴结采样，因此对早期肺癌系统性淋巴结清扫价值的说服力稍显不足。第90届美国胸外科学会年会上，Gail[10]公布了一项北美多中心合作的一项大规模前瞻性随机研究结果，认为系统性纵隔淋巴结清扫对于经术中采样阴性的早期肺癌患者并没有显著的生存率改善，同时也未减少肿瘤的局部和远处复发率，这是有关早期肺癌淋巴结清扫方式迄今为止最新且最具说服力的研究结论。 本研究中特异清扫组所采用的淋巴结清扫方式同Okada等[4]的淋巴结清扫方式基本相同，结果提示对于病理I期NSCLC患者，行系统性清扫并未进一步提高生存获益，两种清扫方式及纵隔淋巴结清扫组数也非影响生存率的重要因素。进一步将肿瘤直径作为分层依据，探讨不同肿瘤直径两种淋巴结清扫方式对患者生存率的影响，结果显示在提示I期肿瘤直径范围内，两种淋巴结清扫方式对患者5年生存率无显著影响。有作者对临床IA期和病理T1患者的淋巴结清扫方式（系统清扫VS系统采样）进行了对比研究，结果显示两组的总生存率和无病生存率无明显差异[11]，但同时发现，如肿瘤直径＞2～≤3cm，系统清扫组的5年总生存率和年无病生存率分别为81.6%和77.9%，而系统采样组分别为55.8%和52.5%，预后存在差异，因此建议对临床I期肺癌可根据肿瘤大小采用不同的淋巴结清除方式。 一般认为，系统性淋巴结清扫有利于发现淋巴结微转移灶，从而使术后病理分期更准确，然而该术式对肺癌分期的确定性作用并未被广泛接受。曾有两项研究报道系统性淋巴结清扫有利于提高肿瘤分期的准确性，但鉴于其中一项研究中无对照组[12]，而另一研究对照组的淋巴结清扫数量极其有限[13]，故结论可容置疑。相反地，一些研究者发现，系统性淋巴结清扫对提高N分期的精确性并无显著优势，Keller及Izbicki等[14.15]发现，无论系统性淋巴结清扫较系统性淋巴结采样所清除的淋巴结数量增加多少，术后两组病理发现的N1或N2病例数百分比相近。 本研究结果显示：总体患者手术相关并发症发生率为9.06%，其中系统清扫组13.5%，特异清扫组为4.6%，两组有统计学差异（P<0.05）。肿瘤直径≤3cm患者两种清扫方式并发症率无统计学差异（P=0.752)。肿瘤直径>3cm～≤5cm患者两种清扫方式并发症率存在显著差异（P=0.001）。术后心律失常、肺部感染及肺不张并发症率两组大致相当，而系统清扫组喉返神经损伤2例，乳糜胸3例，特异清扫组则无此两类并发症，提示系统性淋巴结清扫可明显增加手术并发症率，这与国内研究的结果相似[9]。Sugi等[16]对115例小于2cm的周围型肺癌分别行系统性淋巴结清扫和系统性淋巴结采样，证实与系统性清扫相关的病死率明显高于系统性采样(23.8% vs 3.4%)，认为对于肿瘤直径小于2cm的周围型肺癌可以不需要行彻底的系统性清扫。而Keller [15]和 Izbicki[17] 则报道系统性清扫较系统性采样并未增加手术并发症发生率，围术期风险亦无增加。本研究提示肺叶特异性淋巴结清扫可显著降低手术并发症的发生率，在手术时间、术中失血、胸管引流量、拔管时间、住院天数上亦有明显优势，亦即系统淋巴结清扫可增加围手术期风险。Wright 等[18]对3个系统性淋巴结清扫和采样的前瞻性研究进行了Meta分析，结果提示系统性淋巴结清扫的患者术后死亡风险有所减小，然而是否有生存获益仍存争议，其确切性尚不清晰。 综上述，I期NSCLC患者病理分期、病理类型和肿瘤直径是影响患者预后的重要因素。系统性淋巴结清扫并未提升I期NSCLC患者的长期生存率，且肺叶特异性淋巴结清扫可减少手术并发症率并降低围手术期风险，是对早期NSCLC患者有效且可减少创伤的手术方式。但客观地讲，本研究毕竟为回顾性临床研究，因此我们仍期待更具说服力的大规模前瞻性随机对照研究的证据。面对愈益增多的早期病例，应用肺叶特异性淋巴结清扫也或是一种理性的回归，此非惟科学，尤着眼于患者的福祉，值得关注和探究。
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