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杨学宁 林欢 吴一龙
广东省肺癌研究所 发表于《癌症进展》2010年11月第8卷第6期
手术治疗是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的主要治疗手段之一。手术的适应证主要包括Ⅰ、Ⅱ期和部分经过选择的ⅢA期（如T3N1M0）非小细胞肺癌。肺癌是一种易发生纵隔淋巴结转移的疾病，因此完全性的手术切除应包括对纵隔淋巴结行系统性淋巴结清扫术（systematiclymph node dissection，SLND）或者纵隔淋巴结采样术（mediastinallymph nodal sampling，MLS）[1]。
随着近年来影像诊断技术的进步，越来越多的早期肺癌被发现。多数这类临床早期患者没有纵隔淋巴结转移，那么，部分早期肺癌患者手术方式能否进行个体化选择，不行系统性淋巴结切除而不影响生存和局部复发呢？
1.临床Ⅰ期非小细胞肺癌的特点近年来，由于影像诊断技术的进步，国家预防保健系统的完善，常规接受影像学体检的人群在不断增加，相应地，偶然发现的可手术早期患者也在增加。以作者所在的单位为例，2003年，术后Ⅰ期患者不到所有手术患者的40%；2008年，术后Ⅰ期患者已占到67%。 这些早期发现小肺癌的患者常见有以下特点： (1) 绝大多数术后为Ⅰ期非小细胞肺癌，患者生存期长。中位生存期长达7年以上，甚至更高。国际多中心的临床试验的研究显示，筛查发现的早期肺癌患者10年生存率超过80%[2]。 (2) 患者往往没有症状，不少肿瘤大小仅为1至2cm，甚至是磨砂玻璃样变（ground-glassopacity，GGO）。这些小肺癌多数是很早期的病变，癌细胞也处于较为稳定的状态，较少发现肺门和纵隔转移。 (3) 老年患者多见，身体一般情况较差，常伴有一种或者多种慢性疾病，手术耐受性稍差。 显然，这些早期肺癌与临床上更晚期的肺癌在诸多生物学特性上存在显著差异。随着近年来诊断技术提高、手术技术改进、术后辅助化疗和放疗疗效的提高，这些早期肺癌有可能象早期乳腺癌那样，接受范围更小的手术即可达到治愈目的。
2. 选择性淋巴结清扫和电视胸腔镜术SLND是指肺癌手术过程中将纵隔淋巴结连同周围脂肪组织一并切除的技术，清除右侧肺癌时应将第1～4组、7～9组纵隔淋巴结完整切除；左侧则由于主动脉弓的关系，至少应将第4～9组淋巴结切除。MLS要求至少对3组淋巴结进行采样，并且必须包括隆突下淋巴结（第7组）[3,4]。Meta分析结果显示，SLND与MLS相比可显著延长患者的术后生存期[4]。同时，SLND有助于更加准确的分期，对于术后辅助化疗的决策具有重要的意义。大规模临床试验提示两种术式对患者的围术期影响相似，胸管引流时间和住院时间均相似[5]。因此，SLND被推荐为Ⅰ-ⅢA期NSCLC患者的标准术式[3]。 然而，有关淋巴结清扫的研究所收集的患者主要是Ⅱ期甚至Ⅲ期的患者，Ⅰ期患者一般仅占20%左右，超过70%的患者是Ⅱ～Ⅲ期[4]。如前所述，Ⅰ期肺癌与Ⅱ～Ⅲ期的肿瘤生物学特性上存在明显的差异，多数临床Ⅰ期患者并无淋巴结转移。 随着微创技术的发展，电视胸腔镜术（Video-assisted thoracic surgery，VATS）已成为胸外科的常规技术，肺癌的VATS完全性切除术已成为较常见的手术方式并写入临床指南[3，6]。这些临床Ⅰ期小肺癌患者是VATS的适应证。不断发展的微创手术也使如何减少由淋巴结清扫带来的创伤的研究也进入胸外科医师的视野。因为在胸腔镜下，SLND清扫范围广创伤大，难度大而费时，而MLS探查的范围与SLND相似，创伤亦不小，还存在漏诊的隐患。 近年来，不断有学者探讨在不影响生存的情况下缩小手术范围，降低手术复杂程度的可能性。据此选择性淋巴结清扫（selective nodal dissection，SND）的概念被提出，即根据临床早期肺癌的肿瘤部位和胸内淋巴结转移而行个体化淋巴结清扫术[7]。这一概念初步形成于1999年，日本的成毛昭夫教授系统描述了如何进行系统性淋巴结采样术，同期他提出可针对不同肺叶选择性行淋巴结切除术的方法[8]。此后，不断有学者研究提高预测淋巴结转移指导SND的方法。
3. 选择性淋巴结清扫的研究因为这些临床早期肺癌可能并不是真正的早期，一旦漏诊可能下调术后分期，致使患者术后辅助治疗不足，最终导致治疗失败、早期复发或者转移。因此需要拥有可以有效预测胸腔内淋巴结转移的方法。通过总结新的临床规律，应用新的检测手段，可能减少应用SND出现遗漏转移淋巴结的风险。目前，研究者主要从以下三个方面指导SND： 3.1 基于影像学、病理类型和肿瘤标记物的选择性淋巴结清扫高分辨率螺旋CT是目前发现肿大淋巴结是最重要的方法之一，但用于诊断纵隔淋巴结转移瘤时准确率并不高，对肺门和肺内淋巴结的预测价值则更低。另一个重要的预测因子是肿瘤的大小。但肿瘤的大小并不能很好地预测是否有淋巴结转移，在临床IA期的肺癌中，有10～20%的患者有淋巴结转移。有报道在17例临床T1N0M0且肿瘤小于10mm的患者中发现4例有淋巴结转移[9]。Ohta等[10]报道，在11例小于1cm的腺癌中有4例出现淋巴结转移。 根据肿瘤的大小判断是否存在淋巴结转移虽不可靠，但结合肺癌病理类型或者分子生物学指标，可进一步提高预测淋巴结转移准确率。回顾性分析显示，在T1和T2肺癌，腺癌较鳞癌更容易出现纵隔淋巴结转移[11]。而小于2cm且未累及脏层胸膜的外周型鳞癌，出现淋巴结转移的几率很小。Asamura等[12]的研究提示，在肿瘤直径≤2cm鳞癌患者或术中肺门淋巴结冰冻切片无转移的患者，不需清扫纵隔淋巴结。某些分化好的腺癌亚型，如细支气管肺泡癌仍有可能预测转移[10]。Kondo等[13]的研究显示，肿瘤长径≤1cm周围型腺癌多为Noguchi小肺癌病理分型A/B型，其分化较好，预后佳，可考虑楔形切除术和局限性的淋巴结切除。原因是这类肺癌出现转移的可能性极小，只要手术中冰冻切缘，可能避免更大的手术。Matsuguma[14]等的研究显示，高分辨率螺旋CT影像学上为GGO＞50%的肿瘤皆为细支气管肺泡癌，且无淋巴结转移或淋巴管侵犯，研究显示这类患者适合局限性切除，而且术后几乎没有复发。 在过去的十年里，正电子发射计机断层扫描术（position-emission tomography, PET）在非小细胞肺癌的诊断方面得到了肯定。Meta分析显示[15]，PET在诊断非小细胞肺癌纵隔淋巴结的准确性上优于CT。在诊断为临床Ⅰ期T1NSCLC中，PET纵隔淋巴结阴性患者出现纵隔淋巴结阳性的几率较低，对这类患者可以不必行术前侵入性淋巴结分期诊断。PET并未降低手术系统性淋巴结清扫术的重要性，但增加了胸外科医师对这类患者术中接受选择性淋巴结的把握度。 联合肿瘤标记可能提高淋巴结转移预测的准确率。Takamochi等[16]的研究发现，术前血浆癌胚抗原（CEA）浓度<5ng/ml，同时肿瘤最长径<2cm时，无论CT下纵隔淋巴结是否阳性，仅有6%的患者可能会出现N2转移。 以上这些方法结合起来，将有助于提高根据临床特征进行选择性淋巴结清扫的可靠性。 3.2 基于特定肺叶的选择性淋巴结清扫临床研究发现，淋巴结的转移往往有一定的转移路径，即淋巴结的转移具有一定的规律。基于特定肺叶的选择性淋巴结切除（lobe-specificSND）是针对某一肺叶或者肺段最有可能出现某个区域的淋巴结转移，对该区域的淋巴结进行清扫或者采样，术中进行冰冻病理如果没有发现转移癌，则不行广泛的淋巴结清扫术。 Watanabe等[7]回顾性分析了504例肿瘤小于5cm且为N2的患者，结果发现，当肿瘤位于右和左下肺基底段时，转移至上纵隔的几率分别为11%和8%。他们的研究认为，对于上肺肿瘤，如果上纵隔淋巴结阴性的话，隆突下淋巴结可以不清扫。而下肺背段肿瘤，完整的纵隔淋巴结清扫是必要的。而对于下肺基底段肿瘤，如果隆突下淋巴结阴性，则上纵隔淋巴结清扫是不必要的。显然，如果临床上达到ⅢA期的NSCLC存在这一转移规律，那么它对更早期的患者将具有重要的指导意义。 Naruke曾报道他们对临床T1期非小细胞肺癌的淋巴结清扫策略，他认为不同肺叶T1肿瘤向纵隔淋巴结转移的途径不同，有一定的倾向性。右上肺叶为第2、3和(或)4组淋巴结；右中肺叶为第3和(或)7组淋巴结；右下肺叶为第7、8和(或)9组淋巴结;左上肺叶为第4、5和(或)6组淋巴结；左下肺叶为第7、8和(或)9组淋巴结。因此，T1期患者进行SLND时可进行部分简化。Naruke建议的操作程序如下：如果术中活检发现肺门淋巴结转移，那么应进行标准的SLND；如果肺门无淋巴结转移，则各肺叶仅需要清扫相应区域（如右上肺叶肿瘤为第2、3和/或4组淋巴结，其他肺叶肿瘤依此类推），而其他站纵隔淋巴结可不清扫。基于特定肺叶的选择性淋巴结清扫其选择范围是纵隔，肺门淋巴结仍需清扫。 Ichinose等[17]等报道348例临床Ⅰ期患者（经CT和PET分期）接受VATS肺叶切除术，其中268例行SND。术中对于右上肺和左上肺（不包括舌段），不清扫隆突下淋巴结；右下肺肿瘤不清扫上纵隔，右下肺不清扫上纵隔和主肺动脉窗。他们在术中对切除之纵隔淋巴结不做冰冻切片。经随访（中位随访时间43个月），在13例出现局部淋巴结复发的患者中，其中9例行SND（5例为术后病理N0，1例N1，3例N2；3例复发位于SND区域，4例在传统的纵隔淋巴结清扫区内，仅2例在传统的纵隔淋巴结清扫区外）。虽然Ichinose等认为这一结果可接受，但资料显示基于这种简单的特定肺叶SND的局部复发可能性稍高。 3.3 基于前哨淋巴结检测的选择性淋巴结清扫临床研究发现，淋巴结的转移并非总是连续或者逐站转移，有约30%的病例会出现跳跃式转移，即可能N1淋巴结阴性，而N2甚至N3淋巴结有转移癌。在临床上，尤其是在手术中，对所有的淋巴结都进行检测（如冰冻切片，甚至石蜡切片、免疫组化、RT-PCR检查）是不切合实际。前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）检测在乳腺癌等领域得到应用并证实是有价值的，有学者将前哨淋巴结检测方法引入非小细胞肺癌，试图缩小淋巴结清扫范围及减少盲目性，而不影响淋巴结清扫术的手术效果。它与传统的淋巴结采样术相比更为准确，所需检测的淋巴结大为减少，从而可以减少病理科的诊断负荷。在SLN检测策略中，如果SLN为阴性，则不做进一步淋巴结清扫；如SLN阳性则按标准SND进一步清扫纵隔淋巴结。 常用的示踪剂是核素和美蓝，注射的时机分术前和术中，途径有经胸内瘤周注射、CT引导瘤周注射和经支气管瘤周注射。 美国的Liptay等[18]报告采用Tc99m-硫胶体术中瘤周注射法（91例）可以获得高达88.5%的SLN，且其中约10%的SLN是仅有的转移淋巴结。目前该方法在西方国家应用较多，多位学者报告对SLN的示踪效果较佳。然而，在随后Liptay等[19]报告的北美CALGB 140203多中心临床试验中，却无法重复这一结果。在39例行SLN中仅20例找到真正的SLN，总的准确度仅51.2%，准确度未达到预期。提示该方法可能仍需要进一步改进。Lardinois等[20]用Tc99m胶体术中支气管镜下瘤周注射法的检出率达到95%（19/20例）。该方法少见报告，应用不广。此外，该方法可能也存在与Liptay等[18]相同的问题。 日本的Nomori等[21]应用Tc99m-锡胶体或者锝[99mTc]植酸盐术前1天行CT定位下瘤周注射，术中寻找SLN，查出率可分别达到74%和89%。以上方法在日本应用已有近十年，有多位日本学者做了报道。但该方法需要术前CT定位穿刺，所占用的医疗资源较多，难以推广。 结合多种示踪剂被认为有可能提高检测SLN准确率。Meyer等 [22]在10例Ⅰ期NSCLC中应用美蓝+荧光素+纳米胶体Tc99m的方法检测SLN。结果发现，示踪剂的迁移个体差异大（核素的迁移时间15-60分钟不等），手术解剖可影响示踪剂的迁移，示踪剂在胸腔内弥散较为广泛，并未准确聚集在SLN。另外，核素的放射性污染也是一个问题。 分析近年来的肺癌SLN研究结果，因为肺癌SLN检测方法复杂，检测的结果不稳定，成果难以在临床上推广。
4. 选择性淋巴结清扫的临床应用策略随着早期肺癌的增加，以VATS为代表的微创技术的发展，为减少肺癌手术创伤，提高生存和生活质量，胸外科界针对某些早期肺癌开展了新一轮的肺癌新术式研究，其中包括SND和局限性切除术。 SND的研究仅有的少数规模不大的临床研究，使我们看到了在某些临床早期肺癌人群中采用SND的前景。但对于SND的应用仍存在诸多无法解答的问题，尤其是至今没有长期生存和长期局部复发率的报告（这对于早期肺癌非常重要）。虽然没有高级别的证据支持，但已有一些胸外科医生在临床Ⅰ期患者中经常应用。 广泛淋巴结清扫显著影响乳腺癌和恶性黑色素瘤患者肢体功能和生活质量。但至今没有证据显示系统性淋巴结清扫对肺癌术后患者生存质量带来明显影响，甚至是围术期的并发症也无明显增加。因此对于缩小肺癌淋巴结清扫术范围的需求不如乳腺癌和恶性黑色素瘤迫切。SLND仍然是ⅠA期NSCLC的推荐术式[3]。 但这并不意味着在不需要系统性纵隔淋巴结清扫术的早期患者中不加区别地应用该术式是合理的。为尽可能减少不必要的创伤和资源浪费，早期小肺癌的手术合理范围仍然值得我们去探索[23]。 基于以上的证据，作者初步制定一个针对临床Ⅰ期（按UICC 2009肺癌分期）非小细胞肺癌的选择性淋巴结清扫术临床路径供参考（见图1）。应该注意的是，该路径需要在强大的临床辅助科室（主要包括专科病理学家和PET-CT等）的支持下审慎试行。
图1. 临床Ⅰ期非小细胞肺癌的选择性淋巴结清扫术临床路径
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