Across the Globe: Proteogenomic Landscapes of Lung Cancer

译文 Gali Yanovich-Arad, Tamar Geiger .Cell Volume 182 Issue 1 Pages 9-11 (July 2020)

在2020年7月9日的一期《Cell》，共刊登了3篇关于肺腺癌蛋白组学分析的文章，分别来自Broadinstitue的Gillette研究团队，中国台湾的Yi-ju和中国科学院上海药物研究所Jun-Yu Xu 团队。3篇文章从不同的角度，共同提供了肺腺癌的深入而全面的蛋白质组学分析。

正文

肺腺癌（LUAD）是全球癌症死亡的主要原因。近年来在基因组研究方面的进展阐明了其突变和基因表达景观，这些发现已转化为有效的靶向疗法。不幸的是，靶向治疗不可避免遭遇原发性或获得性耐药的困局。鉴于大多数突变都位于编码信号蛋白的基因中，因此蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学等方法有望揭示这些突变的生物功能，并且创造出长期可持续的抗肿瘤应答的可能。蛋白质组学领域是在最近十年中随着基于质谱的蛋白质组学技术的成熟而进入蓬勃发展的研究阶段。蛋白质组学将基因组学数据与蛋白质组学相结合，并分析翻译后蛋白质的磷酸化和乙酰化修饰。临床蛋白质组肿瘤分析联盟(CPTAC)在很大程度上推动了这一领域的发展，该联盟分析了多种癌症类型的基因组和蛋白质组，并开发了用于数据集成的计算工具(Mertins et al., 2016; Mun et al., 2019; Zhang et al., 2016)。最初的蛋白质组学研究主要集中在根据基因组数据创建特定患者的数据库。但是，在蛋白质组学数据中只能识别出一小部分的突变和基因剪接改变。相反，一些研究表明，将遗传畸变与整体蛋白谱关联起来分析有助于阐明肿瘤的分子功能表征。

在本期《CELL》中，这三篇基于LUAD蛋白质组学分析分别呈现了超过100多个配对的肿瘤和对照样品的概况。来自CPTAC（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）的Gillette研究团队分析了来自美国的不同种族和吸烟状况的样本，上海药物研究所团队研究了东亚人群肺腺癌的蛋白组学特征，并描述中国患者LUAD的分子结构，其中从不吸烟的人占LUAD患者的很大比例。Chen研究团队 ，重点关注中国台湾的早期非吸烟患者。在基因组水平上，东亚种群的表皮生长因子受体（EGFR）突变频率更高，并且显示出独特的突变模式。所有这三篇论文都对LUAD进行了全面的蛋白质组学分析，结合了全外显子组测序（WES），RNA测序（RNA-seq）以及基于高分辨率质谱的蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学。CPTAC团队还增加了全基因组组测序，microRNA（miRNA），DNA甲基化和蛋白质赖氨酸乙酰化。对不同数据层的整合确定了LUAD基因组畸变的蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学成果，并显示了它们如何影响癌症分类和治疗潜力（图1）。

Figure 1Integrating Epidemiological and Molecular Features of Lung Adenocarcinoma

Figure 1Genomic and Proteomic Landscape of Lung Adenocarcinoma

Gillette M.A. Satpathy S. Cao S. Dhanasekaran S.M. Vasaikar S.V. Krug K.et al.

Proteogenomic characterization reveals vulnerabilities in lung adenocarcinoma. Cell. 2020; 182 (this issue): 200-225

Highlights :

综合LUAD蛋白质基因组学揭示了多组学簇和免疫亚型;

蛋白质组和磷蛋白组数据阐明了拷贝数畸变、体细胞突变和融合的下游信号通路，并确定了与KRAS、EGFR和ALK等驱动事件相关的治疗靶点。

免疫亚型揭示了一个复杂的LUAD免疫景观，阐述了STK11突变与免疫抑制的联系，并强调了中性粒细胞脱颗粒的潜在免疫抑制作用。

磷酸化和乙酰化修饰揭示肿瘤特异性标记和可靶向的蛋白

Highlights：

第一个在东亚（中国台湾）非吸烟肺腺癌人群的蛋白组学分析；整合的基因组、蛋白质组和磷蛋白质组分析描述了人口统计学上不同的分子属性和肿瘤进展的特征。突变特征分析揭示了年龄和性别相关的突变机制，其特征是在年轻女性中APOBEC突变特征的高患病率和在老年女性中环境致癌物样突变特征的过度累积。基于蛋白质组的分类区分了早期EGFR突变患者的临床特征。此外，整合蛋白网络分析揭示了支撑临床轨迹的细胞重塑以及为患者分层和治疗干预指定的候选生物标志物。这种多基因组的分子结构可能有助于发展早期不吸烟的肺腺癌的治疗策略。

Highlights：

对103例中国LUAD患者进行了全面的蛋白质组、磷酸化蛋白质组、转录组和全外显子组测序数据的综合分析揭示了肿瘤相关特征，如肿瘤相关蛋白变异、独特的蛋白质组特征以及早期携带有EGFR和TP53突变患者的临床结果。LUAD的蛋白质分层显示三个亚型(S-I、S-II和S-III)与不同的临床和分子特征相关。提名了潜在的药物靶点，并在一个独立队列中验证了hsp90b的血浆蛋白水平作为LUAD的潜在预后生物标志物。

蛋白质组学分析可以回答的基本问题之一是，确定驱动基因突变和染色体畸变对下游信号通路和转录组的影响，更好的患者分层和预测治疗结局。公认的假设是，如果基因组变化未翻译为任何蛋白质水平或修饰变化，则不太可能发挥功能。与以前的研究相似，Gillette et al, XU et al 的研究都证明拷贝数改变（CNA）和蛋白质水平的相关性比CNA-RNA相关性低得多，RNA和蛋白质之间几乎没有重叠。因此，集成分析可以识别具有潜在功能输出的具有活性的CNA。Gillette et al进一步探讨了基因融合事件，发现它们主要影响磷酸酯水平。Chen et al的研究全面分析了基因组突变特征的影响，发现女性的APOBEC特征与DNA损伤蛋白和磷酸位的上调有关。单个点突变与其蛋白质组学效应之间协同分析能够提高患者的预后预测分层效能。例如，通过评估EGFR突变的下游效应，Chen et al发现EGFR突变与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的激活之间的关联取决于TP53突变状态。蛋白质定量性状基因座（pQTL）分析显示，TP53突变型肿瘤的KIT癌基因表达水平较低，这可能导致MAPK活化降低。此外，Gillette et al发现EGFR突变患者的蛋白表达升高；但是，通过PTPN11进行的下游信号传导仅受蛋白质组水平磷酸化的影响，而不受蛋白质和RNA(转录)水平的影响。同样XU et al发现带有EGFR突变的肿瘤样品显示出LUAD的两种组织学标志物TTF1和Napsin-A的蛋白表达更高。这些结果表明，蛋白质水平检测是普通基因检测的关键补充，目的是定制个性化治疗（在单纯依赖驱动基因点突变的基础上更进一步）。

基于omic的癌症研究的一个常见任务是肿瘤分类，传统上使用RNA-seq。然而，在大多数肿瘤类型中，基因组学和基于转录组的集群与患者的临床结果没有关联，因此对临床的影响有限。与以往的蛋白基因组研究一致，RNA和蛋白表达的一致性程度表现为RNA-蛋白总体上的适度相关性。尽管吉列等人计算出的中位基因相关性高于其他两个组群的计算结果(由于方法上的差异，分别为0.53和0.14 0.28)，但这三个组群都确定了在高或低相关基因/蛋白中富集的相似功能。鉴于这些适度的相关性，并与之前对乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和胃癌的研究一致(Law et al.， 2020;Mertins等，2016;Yanovich等人，2018年;Zhang等人，2016)，基于蛋白的分类有望挑战现有的LUAD分类。蛋白质基因组分类是通过基于蛋白质组或翻译后修饰水平的独立聚类进行的(Xu et al.和Chen et al.)，或通过直接整合不同分子水平的多组聚类进行的(Gillette et al.)。仅基于蛋白质组数据的LUAD分类发现簇群与分期和预后相关。有趣的是，RNA-seq数据的Unsupervised clustering与蛋白质组聚类不一致。Chen等进一步表明，蛋白质组聚类利用了分期分类，将晚期患者的蛋白表达与有吸烟背景的早期患者的蛋白表达相关联。与此相反，Gillette等生成的整合多组学聚类与之前建立的基于rna的聚类相似，且与肿瘤分期无相关性。

Unsupervised clustering可以进一步将基因分子谱特征与免疫参与联系起来。Immune-high亚型的识别可能对预测免疫治疗的反应有重要意义，而不考虑肿瘤的总体突变负荷。Chen等、Xu等发现在肿瘤早期即存在活跃的免疫编辑;CPTAC根据肿瘤的免疫特征对肿瘤进行聚类，并鉴定出STK11突变携带者中的免疫编辑的特征。有趣的是，免疫反应(热肿瘤)也与氧化代谢有关，而免疫冷肿瘤具有较高的糖酵解活性。此前有研究提示氧化磷酸化与黑色素瘤的免疫治疗反应相关(Harel et al.， 2019)，而这一发现同样证实，肿瘤微环境的代谢特征影响抗肿瘤免疫调节。在两种类型的肿瘤中，蛋白质组学都能够识别出其他分析所看不到的代谢-免疫功能的联系。

Xu J.-Y. Zhang C. Wang X. Zhai L. Ma Y. Mao Y. Qian K. Sun C. Liu Z.Jiang S.et al. Integrative proteomic characterization of human lung adenocarcinoma. Cell. 2020; 182 (this issue): 245-261

Gillette M.A. Satpathy S. Cao S. Dhanasekaran S.M. Vasaikar S.V. Krug K.et al. Proteogenomic characterization reveals vulnerabilities in lung adenocarcinoma. Cell. 2020; 182 (this issue): 200-225

Chen Y.-J. Roumeliotis T.I. Chang Y.-H. Chen C.-T. Han C.-L. Lin M.-H. Chen H.-W.et al.Proteogenomic Landscape of Early Stage Non-smoking Lung Adenocarcinoma in East Asia. Cell. 2020; 182 (this issue): 226-244

Mertins P. Mani D.R. Ruggles K.V. Gillette M.A. Clauser K.R. Wang P. Wang X. Qiao J.W. Cao S. Petralia F. et al. NCI CPTAC Proteogenomics connects somatic mutations to signaling in breast cancer. Nature. 2016; 534: 55-62

       

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