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【题目】CTONG1104/ADJUVANTEGFR基因敏感突变肺腺癌完全切除术后辅助吉非替尼VS长春瑞滨+顺铂
过去十几年，EGFR-TKIs在晚期NSCLC中取得了巨大成功。同期，在可手术切除的NSCLC中，研究者也在探索EGFR-TKIs辅助治疗的疗效、安全性和获益人群，但是鉴于历史条件，对疗效预测指标EGFR突变认识有限，研究设计（纳入Ⅰ期患者、未排除EGFR突变阴性的患者等）存在历史局限，多数研究得出阴性结果。
【方案】
在全国27家中心开展的一项随机、开放标签的3期试验。
该试验为广东省人民医院、广东省医学科学院、广东省肺癌研究所吴一龙教授牵头的中国多中心随机开放Ⅲ期试验，在EGFR活化突变的NSCLC病理分期Ⅱ-ⅢA(N1-N2)的患者中，对比吉非替尼与长春瑞滨+铂类辅助治疗。主要终点为DFS。次要终点为OS、3年、5年DFS率和5年OS率;不良反应;生活质量。预计纳入220人。预期初步完成时间2016年8月，预期研究结束时间2018年8月。
入组了18-75岁完全切除（R0）、II–IIIA (N1–N2)期EGFR突变（19号外显子缺失或21号外显子Leu858Arg）NSCLC患者。根据N分期和EGFR突变状态对患者进行分层，并将患者以1:1的比例随机分配至接受吉非替尼（250mg，每日一次，共用24个月）或静脉给予长春瑞滨（第1、8天静脉给药，剂量25 mg/m2，3周为1周期，4个周期）加顺铂（第1天静脉给药，剂量75 mg/m2，3周为1个周期，4个周期）。主要终点为意向治疗人群中的无病生存，意向治疗人群由所有接受随机化的患者构成。安全性分析人群包括所有至少接受过1剂研究药物的随机化患者。
NCT01405079
【资料和方法】
2011年9月19日至2014年4月24日，对483例患者进行了筛查，其中有222例患者被随机分配至吉非替尼组（n=111）和长春湍滨加顺铂组（n=111）。中位随访期36·5 个月（IQR 23.8–44.8个月）。
吉非替尼组的中位无病生存期显著长于长春瑞滨加顺铂组，28.7个月（95% CI 24.9–32.5）vs 18.0个月（13.6–22.3），风险比（HR）0.60，95% CI 0.42–0.87； p=0.0054。3年DFS亦显著高于化疗组（34.0% vs 27.0%，P=0.013）。
在安全性分析人群中，吉非替尼组（n=106)最常报告的3级及3级以上不良事件为丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶升高（各事件发生率均为2%，长春瑞滨加顺铂组中均为0）。在长春瑞滨加顺铂组中（n=87），最常报告的3级及3级以上不良事件为中性粒细胞减少，30例（34%）vs吉非替尼组中0例。白细胞减少，14例（16%）vs 0和呕吐8例（9%）vs 0。
接受吉非替尼和长春瑞滨加顺铂的患者报告的严重不良事件分别有7例（7%）和20例（23%）。吉非替尼组中未观察到间质性肺病。未出现与治疗相关的死亡。
【结论】
在完全切除的II–IIIA（N1–N2）期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，对比长春瑞滨加顺铂，吉非替尼辅助治疗可以显著改善无病生存。
【评论】
根据无病生存的优势，更低的毒性，以及生存质量的改善，对比辅助化疗，吉非替尼辅助治疗可以成为这些患者的潜在治疗选择。不过，24个月后吉非替尼的获益持续时间可能有限，目前总生存数据尚不成熟。
【参考文献】
Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, Xu ST, Wu L, Shen Y, Liu YY, Chen C, Cheng Y, Xu L, Wang J, Fei K, Li XF, Li J, Huang C, Liu ZD, Xu S, Chen KN, Xu SD, Liu LX, Yu P, Wang BH, Ma HT, Yan HH, Yang XN, Zhou Q, Wu YL; ADJUVANT investigators. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):139-148. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30729-5. Epub 2017 Nov 21. PMID: 29174310.
Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, Xu ST, Wu L, Wei YC, Liu YY, Chen C, Cheng Y, Yin R, Yang F, Ren SX, Li XF, Li J, Huang C, Liu ZD, Xu S, Chen KN, Xu SD, Liu LX, Yu P, Wang BH, Ma HT, Yang JJ, Yan HH, Yang XN, Liu SY, Zhou Q, Wu YL. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021 Mar 1;39(7):713-722. doi: 10.1200/JCO.20.01820. Epub 2020 Dec 17. PMID: 33332190; PMCID: PMC8078324.
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